Если разработка лекарственных форм с модифицированным высвобождением выполняется после разработки лекарственной формы с обычным высвобождением и в программе разработке и регистрационном досье лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением не представлено надлежащее обоснование отказа от проведения сравнительных исследований, в дополнение к фармакокинетическим данным, необходимо представить данные сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата.

Основание: пункт 67 подраздела 6 раздела V Приложения № 10 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза («Руководство по фармакокинетическому и клиническому изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением», далее по тексту — Руководство)

Поскольку эффективность и безопасность лекарственных препаратов в лекарственной форме с обычным высвобождением известны, основной задачей такого сравнения клинической эффективности и безопасности двух лекарственных форм является подтверждение того, что новая лекарственная форма с модифицированным высвобождением так же безопасна и эффективна, как и зарегистрированная лекарственная форма немодифицированного (обычного) высвобождения. В программе разработки и регистрационном досье необходимо представить сведения и данные, подтверждающие или обосновывающие дополнительные заявленные преимущества лекарственной формы модифицированного высвобождения.

В исключительных случаях, если оценка зависимости «концентрация – эффект» указывает на то, что существует четкая зависимость между плазменной концентрацией действующего вещества (активного метаболита (метаболитов)) и клиническим ответом, клинические исследования допускается не проводить. В этом случае подтвердить ту же или улучшенную степень эффективности и безопасности можно результатами фармакокинетическо-фармакодинамических исследований (пункт 68 подраздела 6 раздела V Приложения № 10).

В соответствии с пунктом 69 подраздела 6 раздела V Приложения № 10, при оценке фармакокинетическо-фармакодинамической зависимости для лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением необходимо оценить различия во влиянии на эффективность и безопасность лекарственного препарата в данной лекарственной форме и в обычной (немодифицированной) лекарственной форме, обусловленные различиями в скорости абсорбции действующего вещества и флуктуациях концентрации действующего вещества.

Необходимо установить зависимость «концентрация – эффект» и определить статистическую и клиническую значимость различий между профилями «равновесная концентрация – время» для режима применения лекарственного препарата с модифицированным высвобождением и для режима применения зарегистрированного лекарственного препарата в лекарственной форме с обычным высвобождением.

Также необходимо исследовать переносимость терапевтических и токсических эффектов, обусловленных экспозицией, концентрацией, скоростью абсорбции и флуктуацией действующего вещества.

Пункт 70 подраздела 6 раздела V Руководства предусматривает случаи, когда терапевтические исследования разрешается не проводить.

Однако наиболее интересны обратные ситуации, требующие проведения сравнительных клинических исследований новой лекарственной формы с модифицированным высвобождением.

Согласно пункту 71 подраздела 6 раздела V Руководства, в исследованиях необходимо установить клиническое преимущество нового препарата относительно зарегистрированного препарата с обычным высвобождением, если заявлены подобные свойства.

В соответствии с пунктом 77 подраздела 6 раздела V Руководства, если в отношении препарата с модифицированным высвобождением заявлено показание к применению, отличающееся от такового препарата с обычным высвобождением, необходимо сопоставить план клинических исследований, соответствующий действующим руководствам или современному состоянию научных знаний.

Пункт 79 подраздела 6 раздела V Руководства обязывает разработчика доказать превосходство новой лекформы, а именно:

Заявляемое превосходство лекарственной формы с модифицированным высвобождением необходимо подтвердить в клинических исследованиях. Заявителям рекомендуется обращаться к научным рекомендательным документам в соответствующей терапевтической области.

Именно постоянная актуализация и внедрение подробных Рекомендаций ЕАЭС позволяет составить корректную программу регистрационных исследований лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением.