В этой статье наш юрист отвечает на следующие вопросы:
3 ноября 2016 г. Решением Совета Евразийской экономической комиссии № 85 были утверждены Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (далее по тексту – Правила).
«Воспроизведенный лекарственный препарат», «генерик» ст.11 Правил определяет, как лекарственный препарат, имеющий:
Исследования биоэквивалентности позволяют доказать эквивалентность воспроизведенного лекарственного препарата референтному лекарственному препарату по качеству, чтобы экстраполировать результаты доклинических испытаний и клинических исследований, проведенных в отношении референтного лекарственного препарата, на воспроизведенный лекарственный препарат.
Согласно ст.2 Правил, два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными, если
Изучение биоэквивалентности может осуществляться:
(ст.11 Правил)
Согласно ст.4 Правил, их действия распространяются на лекарственные препараты в виде твердых лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением действующего вещества. Исследований биоэквивалентности других видов лекарственных форм описано в Приложении № 1 к Правилам.
Не требуется проведение исследований биодоступности in vivo в рамках процедуры биовейвера в следующих случаях:
Для определения скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности обычно используется кривая «концентрация – время» (ст.3 Правил).
Нижеуказанные фармакокинетические параметры и заранее установленные границы их допустимых отклонений позволяют судить о биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов путем оценки их сравнительной биодоступности:
При этом Сmax и tmax являются параметрами, на которые оказывает влияние скорость абсорбции действующего вещества из лекарственной формы.
Разработка дизайна и проведение исследований, анализ данных сравнительной биодоступности для подтверждения биоэквивалентности проводятся в соответствии с требованиями раздела III Правил.
Если биоэквивалентность невозможно подтвердить с помощью исследований биодоступности, проводятся фармакодинамические или клинические исследования, в соответствии с требованиями согласно Приложениям 2 и 3. (ст.4 Правил)
Требования к фармакодинамическим исследованиям в рамках изучения биоэквивалентности указаны в Приложении 2 к Правилам.
Фармакодинамические исследования у здоровых добровольцев или пациентов могут быть использованы для установления эквивалентности между двумя лекарственными препаратами в случае, если фармакокинетический подход не применим.
Исследование фармакодинамической эквивалентности может понадобиться, когда количественное определение содержания действующего вещества и (или) метаболитов в плазме или моче не может быть проведено с достаточной чувствительностью и прецизионностью.
Кроме того, фармакодинамические исследования эквивалентности у человека необходимы, если измерение концентраций действующего вещества не может быть использовано в качестве суррогатных конечных точек для подтверждения эффективности и безопасности конкретного лекарственного препарата, например, для лекарственного препарата, оказывающего местное действие.
НО при некоторых обстоятельствах (например, для липосомальных лекарственных препаратов) кривые зависимости «концентрация в плазме — время» непригодны для оценки эквивалентности лекарственных препаратов.
Несмотря на то, что фармакодинамические исследования могут быть подходящим инструментом для установления эквивалентности, иногда указанные исследования не могут быть использованы из-за отсутствия значимых фармакодинамических параметров, которые могут быть достоверно измерены. В этом случае для подтверждения эквивалентности 2 лекарственных препаратов необходимо проведение клинических исследований. (ст.1 Приложения 3 к Правилам)
(Приложение 3 к Правилам)
Сравнительные клинические исследования, описанные в настоящих Требованиях, проводятся по 2 основным дизайнам:
и
Если целью клинического исследования является подтверждение клинической эквивалентности, должны применяются те же статистические принципы, что и для исследования биоэквивалентности. При этом для фармакодинамических и клинических конечных точек вместо обычно применяемых в фармакокинетических исследованиях 90% доверительных интервалов необходимо использовать 95% доверительные интервалы. Число пациентов, включенных в клиническое исследование, будет зависеть от вариабельности измеряемых параметров и допустимого диапазона их колебаний и обычно намного больше, чем это требуется при исследовании биоэквивалентности.
В протоколе исследований эквивалентности должны быть четко определены следующие положения:
В дизайне таких исследований (по возможности) следует предусмотреть применение плацебо.
В некоторых случаях целесообразно включить в финальный сравнительный анализ конечные точки по оценке безопасности.
При проведении сравнительного клинического исследования в рамках изучения биоэквивалентности воспроизведенный лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат должны соответствовать требования, указанным в подразделе 2 раздела III Правил.
(Приложение №4 к Правилам)
«Биофармацевтическая система классификации» (biopharmaceutics classification system, BCS, БСК) — научный подход, позволяющий разделить действующие вещества лекарственных препаратов на основании степени их растворимости в воде и кишечной проницаемости. Биовейвер, основанный на биофармацевтической системе классификации (БКС), направлен на уменьшение количества исследований биоэквивалентности in vivo.
Вместе с тестом кинетики растворения для лекарственного препарата БСК учитывает 3 основных фактора, влияющих на скорость и степень абсорбции действующих веществ из лекарственных форм с немедленным высвобождением для приема внутрь:
Биовейвер, основанный на БКС, ограничен лекарственными препаратами для приема внутрь в твердых лекарственных формах системного действия с немедленным высвобождением, содержащими высоко растворимые действующие вещества с предсказуемой абсорбцией у человека, при условии, что эти действующие вещества имеют широкий терапевтический диапазон.
При этом он неприменим к подъязычным, защечным лекарственным формам и лекарственным формам с модифицированным высвобождением. В отношении лекарственных форм, диспергирующихся в полости рта, данный подход применим, если исключена абсорбция из полости рта.
Если действующие вещества исследуемого и референтного лекарственных препаратов одинаковые и относятся к I или III классу по БКС, возможен биовейвер, как замена биоэквивалентности in vivo (при соблюдении требований раздела II Приложения № 4).
Биовейвер также возможен, если исследуемый и референтный лекарственные препараты содержат различные соли при условии их принадлежности к I классу по БКС (высокая растворимость и полная абсорбция). Действующее вещество не должно обладать узким терапевтическим диапазоном в соответствии с требованиями подраздела 11 раздела III Правил.
Биовейвер невозможен, если исследуемый лекарственный препарат содержит сложные эфиры, стереоизомеры и их смеси, комплексы или производные действующего вещества референтного лекарственного препарата, поскольку различия могут привести к различной биодоступности, не выявляемой с помощью экспериментов, используемых в концепции биовейвера, основанного на БКС.