Популярные статьи
Орфанные лекарственные препараты: установка статуса, клинические исследования, регистрация
02 августа 2022
Требования к статистическим аспектам клинического исследования
06 сентября 2022
Добровольная сертификация БАД
16 августа 2022
Изменение категории отпуска ЛП
19 июня 2022
Внезапный визит аудитора
06 июля 2022
Ввоз незарегистрированных ЛП
19 июня 2022
Особенности регистрационных КИ воспроизведенных ЛП
26 декабря 2022
Инспекции Росздравнадзора в клинических исследованиях
07 октября 2022
Процедура взаимного признания при регистрации ЛП в ЕАЭС
09 декабря 2022
Новые правила импорта лекарств
19 июня 2022
Подпишитесь на нашу рассылку.
Особенности регистрационных КИ воспроизведенных ЛП

В этой статье наш юрист отвечает на следующие вопросы:

  • необходимый объем регистрационных клинических исследований воспроизведенных ЛП;
  • регламент для определения эквивалентности путем фармакодинамических, фармакокинетических и клинических исследований;
  • для каких препаратов биовейвер возможен, а для каких — нет.

3 ноября 2016 г. Решением Совета Евразийской экономической комиссии № 85 были утверждены Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (далее по тексту – Правила). 

«Воспроизведенный лекарственный препарат», «генерик» ст.11 Правил определяет, как лекарственный препарат, имеющий:

  • такой же качественный и количественный состав действующих веществ (активных фармацевтических субстанций) и ту же лекарственную форму, что и референтный лекарственный препарат, 
  • и биоэквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности.

Исследования биоэквивалентности позволяют доказать эквивалентность воспроизведенного лекарственного препарата референтному лекарственному препарату по качеству, чтобы экстраполировать результаты доклинических испытаний и клинических исследований, проведенных в отношении референтного лекарственного препарата, на воспроизведенный лекарственный препарат.

Согласно ст.2 Правил, два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными, если 

  • они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтически альтернативными и 
  • их биодоступность (по скорости и степени) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в заранее установленные допустимые пределы. Указанные пределы устанавливаются для обеспечения сопоставимости биофармацевтических свойств лекарственной формы, в которой выпускаются лекарственные препараты in vivo (то есть сопоставимости их по эффективности и безопасности).

Изучение биоэквивалентности может осуществляться:

  • in vivo — фармакокинетические, фармакодинамические, клинические исследования 
  • in vitro — например, исследования теста сравнительной кинетики растворения

(ст.11 Правил)

Согласно ст.4 Правил, их действия распространяются на лекарственные препараты в виде твердых лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением действующего вещества. Исследований биоэквивалентности других видов лекарственных форм описано в Приложении № 1 к Правилам.

Не требуется проведение исследований биодоступности in vivo в рамках процедуры биовейвера в следующих случаях:

 

Определение биоэквивалентности путем фармакокинетического исследования

Для определения скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности обычно используется кривая «концентрация – время» (ст.3 Правил). 

Нижеуказанные фармакокинетические параметры и заранее установленные границы их допустимых отклонений позволяют судить о биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов путем оценки их сравнительной биодоступности:

  • площадь под кривой «концентрация – время» (AUC), отражающая величину экспозиции; 
  • максимальная концентрация вещества (Сmax) в крови, плазме или сыворотке (далее также – плазма, биожидкость); 
  • время достижения максимальной концентрации в биожидкости (tmax).

При этом Сmax и tmax являются параметрами, на которые оказывает влияние скорость абсорбции действующего вещества из лекарственной формы.

Разработка дизайна и проведение исследований, анализ данных сравнительной биодоступности для подтверждения биоэквивалентности проводятся в соответствии с требованиями раздела III Правил.

Если биоэквивалентность невозможно подтвердить с помощью исследований биодоступности, проводятся фармакодинамические или клинические исследования, в соответствии с требованиями согласно Приложениям 2 и 3. (ст.4 Правил)

 

Определение биоэквивалентности путем фармакодинамического исследования

Требования к фармакодинамическим исследованиям в рамках изучения биоэквивалентности указаны в Приложении 2 к Правилам.

Фармакодинамические исследования у здоровых добровольцев или пациентов могут быть использованы для установления эквивалентности между двумя лекарственными препаратами в случае, если фармакокинетический подход не применим. 

 

Исследование фармакодинамической эквивалентности может понадобиться, когда количественное определение содержания действующего вещества и (или) метаболитов в плазме или моче не может быть проведено с достаточной чувствительностью и прецизионностью.

 

Кроме того, фармакодинамические исследования эквивалентности у человека необходимы, если измерение концентраций действующего вещества не может быть использовано в качестве суррогатных конечных точек для подтверждения эффективности и безопасности конкретного лекарственного препарата, например, для лекарственного препарата, оказывающего местное действие.

 

НО при некоторых обстоятельствах (например, для липосомальных лекарственных препаратов) кривые зависимости «концентрация в плазме — время» непригодны для оценки эквивалентности лекарственных препаратов. 

 

Несмотря на то, что фармакодинамические исследования могут быть подходящим инструментом для установления эквивалентности, иногда указанные исследования не могут быть использованы из-за отсутствия значимых фармакодинамических параметров, которые могут быть достоверно измерены. В этом случае для подтверждения эквивалентности 2 лекарственных препаратов необходимо проведение клинических исследований. (ст.1 Приложения 3 к Правилам)

 

Определение биоэквивалентности путем клинического исследования 

(Приложение 3 к Правилам)

Сравнительные клинические исследования, описанные в настоящих Требованиях, проводятся по 2 основным дизайнам: 

  • дизайн клинической эквивалентности 

и 

  • дизайн не меньшей эффективности.

 

 Если целью клинического исследования является подтверждение клинической эквивалентности, должны применяются те же статистические принципы, что и для исследования биоэквивалентности. При этом для фармакодинамических и клинических конечных точек вместо обычно применяемых в фармакокинетических исследованиях 90% доверительных интервалов необходимо использовать 95% доверительные интервалы. Число пациентов, включенных в клиническое исследование, будет зависеть от вариабельности измеряемых параметров и допустимого диапазона их колебаний и обычно намного больше, чем это требуется при исследовании биоэквивалентности.

 

В протоколе исследований эквивалентности должны быть четко определены следующие положения:

  • в качестве контрольных параметров выбирают значимые клинические конечные точки, на основании которых могут быть рассчитаны начало проявления реакции организма (если это подлежит измерению и клинически значимо) и ее интенсивность;

  • размеры границ признания эквивалентности следует определять на основе анализа ситуации, принимая во внимание конкретные клинические условия, например, естественное течение заболевания, эффективность доступных методов лечения и выбранные искомые параметры. В отличие от исследования биоэквивалентности (где используется стандартный допустимый диапазон) допустимый диапазон в клинических испытаниях не может быть стандартным для всех групп лекарственных препаратов и определяется для каждого терапевтического класса (и показания к применению) в индивидуальном порядке;

  • в настоящее время общепринятым для указанных клинических исследований эквивалентности является использование статистических методов, основанных на определении доверительных интервалов. Основная задача заключается в том, чтобы исследуемый лекарственный препарат не отличался от референтного более чем на строго заданную величину.

В дизайне таких исследований (по возможности) следует предусмотреть применение плацебо

В некоторых случаях целесообразно включить в финальный сравнительный анализ конечные точки по оценке безопасности.

 

При проведении сравнительного клинического исследования в рамках изучения биоэквивалентности воспроизведенный лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат должны соответствовать требования, указанным в подразделе 2  раздела III Правил.

 

Определение биоэквивалентности путем биовейвера, основанного на биофармацевтической системе классификации 

(Приложение №4 к Правилам)

«Биофармацевтическая система классификации» (biopharmaceutics classification system, BCS, БСК) — научный подход, позволяющий разделить действующие вещества лекарственных препаратов на основании степени их растворимости в воде и кишечной проницаемости. Биовейвер, основанный на биофармацевтической системе классификации (БКС), направлен на уменьшение количества исследований биоэквивалентности in vivo.

Вместе с тестом кинетики растворения для лекарственного препарата БСК учитывает 3 основных фактора, влияющих на скорость и степень абсорбции действующих веществ из лекарственных форм с немедленным высвобождением для приема внутрь: 

  • растворение, 
  • растворимость
  • кишечную проницаемость

Биовейвер, основанный на БКС, ограничен лекарственными препаратами для приема внутрь в твердых лекарственных формах системного действия с немедленным высвобождением, содержащими высоко растворимые действующие вещества с предсказуемой абсорбцией у человека, при условии, что эти действующие вещества имеют широкий терапевтический диапазон. 

При этом он неприменим к подъязычным, защечным лекарственным формам и лекарственным формам с модифицированным высвобождением. В отношении лекарственных форм, диспергирующихся в полости рта, данный подход применим, если исключена абсорбция из полости рта.

Если действующие вещества исследуемого и референтного лекарственных препаратов одинаковые и относятся к I или III классу по БКС, возможен биовейвер, как замена биоэквивалентности in vivo (при соблюдении требований раздела II Приложения № 4).

Биовейвер также возможен, если исследуемый и референтный лекарственные препараты содержат различные соли при условии их принадлежности к I классу по БКС (высокая растворимость и полная абсорбция). Действующее вещество не должно обладать узким терапевтическим диапазоном в соответствии с требованиями подраздела 11 раздела III Правил.

Биовейвер невозможен, если исследуемый лекарственный препарат содержит сложные эфиры, стереоизомеры и их смеси, комплексы или производные действующего вещества референтного лекарственного препарата, поскольку различия могут привести к различной биодоступности, не выявляемой с помощью экспериментов, используемых в концепции биовейвера, основанного на БКС.

26 декабря 2022