В этой статье наш юрист отвечает на следующие вопросы:

• необходимый объем регистрационных клинических исследований воспроизведенных ЛП;
• регламент для определения эквивалентности путем фармакодинамических, фармакокинетических и клинических исследований;

• для каких препаратов биовейвер возможен, а для каких — нет.

3 ноября 2016 г. Решением Совета Евразийской экономической комиссии № 85 были утверждены Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (далее по тексту – Правила). 

«Воспроизведенный лекарственный препарат», «генерик» ст.11 Правил определяет, как лекарственный препарат, имеющий:

• такой же качественный и количественный состав действующих веществ (активных фармацевтических субстанций) и ту же лекарственную форму, что и референтный лекарственный препарат, 
• и биоэквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности.

Исследования биоэквивалентности позволяют доказать эквивалентность воспроизведенного лекарственного препарата референтному лекарственному препарату по качеству, чтобы экстраполировать результаты доклинических испытаний и клинических исследований, проведенных в отношении референтного лекарственного препарата, на воспроизведенный лекарственный препарат.

Согласно ст.2 Правил, два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными, если 

• они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтически альтернативными и 
• их биодоступность (по скорости и степени) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в заранее установленные допустимые пределы. Указанные пределы устанавливаются для обеспечения сопоставимости биофармацевтических свойств лекарственной формы, в которой выпускаются лекарственные препараты in vivo (то есть сопоставимости их по эффективности и безопасности).

Изучение биоэквивалентности может осуществляться:

• in vivo — фармакокинетические, фармакодинамические, клинические исследования 
• in vitro — например, исследования теста сравнительной кинетики растворения

(ст.11 Правил)

Согласно ст.4 Правил, их действия распространяются на лекарственные препараты в виде твердых лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением действующего вещества. Исследований биоэквивалентности других видов лекарственных форм описано в Приложении № 1 к Правилам.

Не требуется проведение исследований биодоступности in vivo в рамках процедуры биовейвера в следующих случаях:

• для дополнительных дозировок — в соответствии с подразделом 7 раздела III Правил (ст.ст.58-67);
• для отдельных видов лекарственных форм — в соответствии с Приложением № 1 Правил;
• для процедуры биовейвер, основанной на биофармацевтической системе классификации БСК — в соответствии с приложением № 4 Правил.

Определение биоэквивалентности путем фармакокинетического исследования

Для определения скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности обычно используется кривая «концентрация – время» (ст.3 Правил). 

Нижеуказанные фармакокинетические параметры и заранее установленные границы их допустимых отклонений позволяют судить о биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов путем оценки их сравнительной биодоступности:

• площадь под кривой «концентрация – время» (AUC), отражающая величину экспозиции; 
• максимальная концентрация вещества (Сmax) в крови, плазме или сыворотке (далее также – плазма, биожидкость); 
• время достижения максимальной концентрации в биожидкости (tmax).

При этом Сmax и tmax являются параметрами, на которые оказывает влияние скорость абсорбции действующего вещества из лекарственной формы.

Разработка дизайна и проведение исследований, анализ данных сравнительной биодоступности для подтверждения биоэквивалентности проводятся в соответствии с требованиями раздела III Правил.

Если биоэквивалентность невозможно подтвердить с помощью исследований биодоступности, проводятся фармакодинамические или клинические исследования, в соответствии с требованиями согласно Приложениям 2 и 3. (ст.4 Правил)

Определение биоэквивалентности путем фармакодинамического исследования

Требования к фармакодинамическим исследованиям в рамках изучения биоэквивалентности указаны в Приложении 2 к Правилам.

Фармакодинамические исследования у здоровых добровольцев или пациентов могут быть использованы для установления эквивалентности между двумя лекарственными препаратами в случае, если фармакокинетический подход не применим. 

Исследование фармакодинамической эквивалентности может понадобиться, когда количественное определение содержания действующего вещества и (или) метаболитов в плазме или моче не может быть проведено с достаточной чувствительностью и прецизионностью.

Кроме того, фармакодинамические исследования эквивалентности у человека необходимы, если измерение концентраций действующего вещества не может быть использовано в качестве суррогатных конечных точек для подтверждения эффективности и безопасности конкретного лекарственного препарата, например, для лекарственного препарата, оказывающего местное действие.

НО при некоторых обстоятельствах (например, для липосомальных лекарственных препаратов) кривые зависимости «концентрация в плазме — время» непригодны для оценки эквивалентности лекарственных препаратов. 

Несмотря на то, что фармакодинамические исследования могут быть подходящим инструментом для установления эквивалентности, иногда указанные исследования не могут быть использованы из-за отсутствия значимых фармакодинамических параметров, которые могут быть достоверно измерены. В этом случае для подтверждения эквивалентности 2 лекарственных препаратов необходимо проведение клинических исследований. (ст.1 Приложения 3 к Правилам)

Определение биоэквивалентности путем клинического исследования 

(Приложение 3 к Правилам)

Сравнительные клинические исследования, описанные в настоящих Требованиях, проводятся по 2 основным дизайнам: 

• дизайн клинической эквивалентности 

и 

• дизайн не меньшей эффективности.

 Если целью клинического исследования является подтверждение клинической эквивалентности, должны применяются те же статистические принципы, что и для исследования биоэквивалентности. При этом для фармакодинамических и клинических конечных точек вместо обычно применяемых в фармакокинетических исследованиях 90% доверительных интервалов необходимо использовать 95% доверительные интервалы. Число пациентов, включенных в клиническое исследование, будет зависеть от вариабельности измеряемых параметров и допустимого диапазона их колебаний и обычно намного больше, чем это требуется при исследовании биоэквивалентности.

В протоколе исследований эквивалентности должны быть четко определены следующие положения:

• в качестве контрольных параметров выбирают значимые клинические конечные точки, на основании которых могут быть рассчитаны начало проявления реакции организма (если это подлежит измерению и клинически значимо) и ее интенсивность;

• размеры границ признания эквивалентности следует определять на основе анализа ситуации, принимая во внимание конкретные клинические условия, например, естественное течение заболевания, эффективность доступных методов лечения и выбранные искомые параметры. В отличие от исследования биоэквивалентности (где используется стандартный допустимый диапазон) допустимый диапазон в клинических испытаниях не может быть стандартным для всех групп лекарственных препаратов и определяется для каждого терапевтического класса (и показания к применению) в индивидуальном порядке;

• в настоящее время общепринятым для указанных клинических исследований эквивалентности является использование статистических методов, основанных на определении доверительных интервалов. Основная задача заключается в том, чтобы исследуемый лекарственный препарат не отличался от референтного более чем на строго заданную величину.

В дизайне таких исследований (по возможности) следует предусмотреть применение плацебо. 

В некоторых случаях целесообразно включить в финальный сравнительный анализ конечные точки по оценке безопасности.

При проведении сравнительного клинического исследования в рамках изучения биоэквивалентности воспроизведенный лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат должны соответствовать требования, указанным в подразделе 2  раздела III Правил.

Определение биоэквивалентности путем биовейвера, основанного на биофармацевтической системе классификации 

(Приложение №4 к Правилам)

«Биофармацевтическая система классификации» (biopharmaceutics classification system, BCS, БСК) — научный подход, позволяющий разделить действующие вещества лекарственных препаратов на основании степени их растворимости в воде и кишечной проницаемости. Биовейвер, основанный на биофармацевтической системе классификации (БКС), направлен на уменьшение количества исследований биоэквивалентности in vivo.

Вместе с тестом кинетики растворения для лекарственного препарата БСК учитывает 3 основных фактора, влияющих на скорость и степень абсорбции действующих веществ из лекарственных форм с немедленным высвобождением для приема внутрь: 

• растворение, 
• растворимость
• кишечную проницаемость

Биовейвер, основанный на БКС, ограничен лекарственными препаратами для приема внутрь в твердых лекарственных формах системного действия с немедленным высвобождением, содержащими высоко растворимые действующие вещества с предсказуемой абсорбцией у человека, при условии, что эти действующие вещества имеют широкий терапевтический диапазон. 

При этом он неприменим к подъязычным, защечным лекарственным формам и лекарственным формам с модифицированным высвобождением. В отношении лекарственных форм, диспергирующихся в полости рта, данный подход применим, если исключена абсорбция из полости рта.

Если действующие вещества исследуемого и референтного лекарственных препаратов одинаковые и относятся к I или III классу по БКС, возможен биовейвер, как замена биоэквивалентности in vivo (при соблюдении требований раздела II Приложения № 4).

Биовейвер также возможен, если исследуемый и референтный лекарственные препараты содержат различные соли при условии их принадлежности к I классу по БКС (высокая растворимость и полная абсорбция). Действующее вещество не должно обладать узким терапевтическим диапазоном в соответствии с требованиями подраздела 11 раздела III Правил.

Биовейвер невозможен, если исследуемый лекарственный препарат содержит сложные эфиры, стереоизомеры и их смеси, комплексы или производные действующего вещества референтного лекарственного препарата, поскольку различия могут привести к различной биодоступности, не выявляемой с помощью экспериментов, используемых в концепции биовейвера, основанного на БКС.