Статья будет полезна в первую очередь биостатистикам и медицинским писателям, которые работают в фармацевтических компаниях и CRO (КИО). А также тем, кто планирует освоить эти специальности. Материал основан на регуляторных документах РФ и ЕАЭС, ссылки на них есть в тексте.

Содержание:

• кто несет ответственность за статистические аспекты в КИ
• что должен содержать Протокол КИ в разделе «Статистика»
• что важно учитывать при статистическом анализе
• обзор требований, предъявляемых к статистическим программам, в виде удобной таблицы
• регуляторика: на что ссылаться

Кто несет ответственность за статистические аспекты в КИ

Как многим известно, ответственность за статистическую часть клинических исследований лекарственных препаратов, возлагается на квалифицированного и опытного статистика (биостатистика). 

Один или несколько специалистов-статистиков входят в проектную команду по  исследованию и являются авторами важнейших документов клинического исследования, в том числе плана статистического анализа и статистического отчета. Роль и ответственность статистика состоит в обеспечении правильного применения принципов биостатистики в КИ.

(Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 79)

Что должен содержать Протокол КИ в разделе «Статистика»

Протокол клинического исследования в разделе «Статистика» должен содержать следующие статистические аспекты клинического исследования:

1. Описание статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки проведения каждого планируемого промежуточного анализа. 
2. Планируемое количество субъектов. В случае многоцентровых исследований должно быть определено планируемое количество субъектов в каждом центре. Обоснование размера выборки, включая пояснения или вычисления для обоснования статистической мощности исследования и клинической правомерности исследования.
3. Применяемый уровень значимости.
4. Критерии прекращения исследования.
5. Процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу и сомнительных данных.
6. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана. Все отклонения от первоначального статистического плана должны быть описаны и обоснованы в протоколе и/или финальном отчете об исследовании.
7. Отбор субъектов для анализа. Например: все рандомизированные субъекты; все субъекты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата; все субъекты, соответствующие критериям отбора; субъекты, данные которых пригодны для оценки.

(п.6.9 ГОСТ Р 52379-2005 Национальный стандарт РФ. Надлежащая клиническая практика (утв. Приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 № 232-ст) и п. 6.9 Правил надлежащей клинического практики ЕЭС (утв. Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 79)

Что важно учитывать при статистическом анализе

Во-первых, для проведения статистического анализа еще в протоколе КИ важно учесть следующие моменты:

• объем выборки должен быть достаточным для достоверного обоснования результатов исследований;
• необходимо заранее представить и обосновать применение критериев не меньшей активности и обосновать значение допустимого предела при их применении;
• необходимо учесть при планировании клинических испытаний возможные проблемы, связанные с объемом выборки.

(п.5.3.3. Главы 16 Решения Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»)

Во-вторых,  принципиальные особенности последующего статистического анализа данных необходимо описать в статистическом разделе Протокола на этапе планирования КИ.

Указанный раздел должен содержать все принципиальные особенности предлагаемого подтверждающего анализа первичной переменной/переменных и способ работы с возникающими при анализе проблемами. При поисковых клинических исследованиях в данном разделе могут содержаться более общие принципы и указания. 

В-третьих, у плана статистического анализа есть некоторая вариативность:

• он может быть представлен в виде отдельного документа, составляемого после завершения подготовки протокола клинического исследования. 
• в плане статистического анализа можно осуществить более техническую и детализированную проработку основных характеристик, указанных в протоколе клинического исследования. 
• план статистического анализа может содержать детализированные процедуры выполнения статистического анализа первичных и вторичных переменных и других данных. 

В-четвертых, план статистического анализа при необходимости пересматривают и обновляют, например,  по результатам заслепленной проверки данных и окончательно оформляют до снятия заслепления. 

Важно хранить документы о времени окончательного оформления плана статистического анализа, а также времени последующего снятия ослепления.

(Руководство по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов, утв. к Рекомендациям Коллегии ЕЭК от 03.11.2020 №19)

Обзор требований, предъявляемых к статистическим программам, в виде таблицы

Файл с таблицей можно скачать в pdf-формате здесь: Требования_ к_статистическим_программам_таблица

Регуляторика: на что ссылаться

Все ссылки этой статьи одним списком:

• ГОСТ Р 52379-2005 Национальный стандарт РФ. Надлежащая клиническая практика

• Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 79

• Решения Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»
• Руководство по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов, утв. к Рекомендациям Коллегии ЕЭК от 03.11.2020 №19