Порядок взаимодействия с комиссией ЕЭК по определению референтного препарата для биоэквивалентности в клинических исследованиях регламентируется Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденных Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г. № 85 (далее – Правила).

Референтный лекарственный препарат

Согласно пункту 18 части 2 раздела III Правил при выборе референтного лекарственного препарата[1] исходят из следующей последовательности:

а) оригинальный лекарственный препарат[2], качество, безопасность и эффективность которого были установлены при регистрации в Союзе («зарегистрированный в Союзе оригинальный препарат»);

б) оригинальный лекарственный препарат, зарегистрированный в государстве, где уровень требований к регулированию фармацевтического рынка не ниже уровня, установленного в Союзе, при невозможности выполнения подпункта «а» настоящего пункта;

в) воспроизведенный лекарственный препарат[3], зарегистрированный в каждом из государств-членов и подтвердивший свою биоэквивалентность оригинальному лекарственному препарату (при одобрении Экспертным комитетом при Комиссии) при невозможности выполнения подпунктов «а» и «б» настоящего пункта;

г) лекарственный препарат, имеющий опыт применения на территории одного из государств-членов не менее 25 лет (при одобрении Экспертным комитетом по лекарственным средствам при Евразийской экономической комиссии) при невозможности выполнения подпунктов «а» — «в» настоящего пункта.

Пункт 19 части 2 раздела III Правил предусматривает, что при исследовании воспроизведенного (гибридного) лекарственного препарата или внесении изменений и дополнений в регистрационное досье лекарственного препарата в части действующих веществ, дозировки, лекарственной формы и пути введения исследуемый лекарственный препарат сравнивают с соответствующей лекарственной формой и дозировкой референтного лекарственного препарата (если не применимы положения абзаца второго настоящего пункта).

Если оригинальный лекарственный препарат на рынке представлен в нескольких лекарственных формах, в качестве референтного лекарственного препарата рекомендуется использовать ту из них, в виде которой он был впервые зарегистрирован и которая использовалась в клинических исследованиях для подтверждения его эффективности и безопасности.

В соответствии с пунктом 20 части 2 раздела III Правил заявитель обязан обосновать выбор референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности с учетом результатов количественного определения содержания действующего вещества и данных о его растворении. В серии, подлежащей использованию в качестве исследуемого лекарственного препарата, количественное содержание (установленное с помощью аналитической методики, предложенной для стандартных испытаний качества исследуемого препарата, включенной в спецификацию (нормативный документ по контролю качества)) не должно отличаться более чем на 5 процентов от серии референтного лекарственного препарата (при отсутствии должных обоснований).

Заявитель с помощью ТСКР[4] и количественного определения действующего вещества должен обосновать выбор серии референтного лекарственного препарата, планируемой к изучению в исследовании биоэквивалентности. При выборе серии референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности рекомендуется изучить несколько серий референтного лекарственного препарата.

Исследуемый лекарственный препарат

Пункт 21 части 2 раздела III Правил предусматривает, что исследуемый лекарственный препарат, подлежащий использованию в исследовании биоэквивалентности, не должен отличаться от лекарственного препарата (по составу, технологии производства, производственному оборудованию), который поступит на фармацевтический рынок Союза, что должно быть рассмотрено и обосновано заявителем.

Согласно пункту 22 части 2 раздела III Правил, для твердых лекарственных форм для приема внутрь системного действия действуют следующие правила (полные требования к валидации процесса производства содержатся в правилах надлежащей производственной практики Союза и других актах, входящих в право Союза, в сфере обращения лекарственных средств):

а) в отсутствие должных обоснований исследуемый лекарственный препарат должен быть отобран из серии, составляющей, по меньшей мере, 1/10 промышленной серии, или 100 000 единиц лекарственных форм, в зависимости от того, какой из объемов больше;

б) производство использованных серий лекарственного препарата должно обеспечивать высокую степень уверенности в том, что лекарственный препарат и процесс его производства будут воспроизведены в промышленном масштабе.

Объем серии, предназначенной для подтверждения биоэквивалентности, менее 100 000 единиц возможен при условии, что это предлагаемый объем серийного производства, и последующее масштабирование производственных серий не предполагается;

в) описание свойств и составление спецификации на такие критические показатели качества лекарственного препарата, как растворение, следует осуществлять, используя исследованную серию, т.е. серию, изученную в клинических исследованиях, в отношении которой подтверждена биоэквивалентность;

г) образцы лекарственного препарата из дополнительных опытно-промышленных и (или) промышленных серий, предоставленные на регистрацию, необходимо сравнить с образцами из серии, использованной в исследовании биоэквивалентности; они должны иметь сопоставимые профили растворения in vitro в подходящих условиях ТСКР (согласно приложению № 5 к Правилам).

В соответствии с пунктом 23 части 2 раздела III Правил в отношении каждой из первых трех промышленных серий до выпуска их на рынок Союза необходимо провести ТСКР с серией, использованной в исследовании биоэквивалентности. В случае истечения ее срока годности в качестве референтной может быть использована предыдущая промышленная серия, профиль растворения которой был сопоставим с профилем растворения серии, использованной в исследовании биоэквивалентности.

Заявитель должен представить результаты ТСКР первых трех промышленных серий по запросу уполномоченного органа государства-члена. При несовпадении профилей растворения заявитель должен представить результаты ТСКР по собственной инициативе без запроса уполномоченного органа и указать конкретные меры, предпринятые для преодоления возникшей ситуации.

Для прочих лекарственных форм с немедленным высвобождением системного действия, необходимо представить аналогичное подтверждение эквивалентности качества промышленных серий по отношению к исследованной серии.

[1] «референтный лекарственный препарат», «лекарственный препарат сравнения», «компаратор», «контроль» (comparator product) — лекарственный препарат, который используется в качестве эталона в исследованиях сравнительной биодоступности для нормирования исследуемых параметров (абз. 21 п. 11 раздела II Правил).

[2] «оригинальный лекарственный препарат» (innovator pharmaceutical product) — лекарственный препарат с новым действующим веществом, который был первым зарегистрирован и размещен на мировом фармацевтическом рынке на основании регистрационного досье, содержащего результаты полных доклинических (неклинических) и клинических исследований, подтверждающих его качество, безопасность и эффективность, эквивалентного по содержанию требованиям, установленным частью I приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения (абз. 20 п. 11 раздела II Правил).

[3] «воспроизведенный лекарственный препарат», «генерик» — лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав действующих веществ (активных фармацевтических субстанций) и ту же лекарственную форму, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности.

Различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества признаются одним и тем же действующим веществом, если их безопасность и (или) эффективность значимо не отличаются. Различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются в рамках исследований биодоступности одной и той же лекарственной формой (с биофармацевтической точки зрения) (абз. 11-12 п. 11 раздела II Правил).

[4] «тест сравнительной кинетики растворения in vitro» (in vitro equivalence dissolution test, ТСКР) — испытание, включающее в себя сравнение профилей растворения исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата, как правило, в 3 средах — буферных растворах с pH 1,2; 4,5 и 6,8 (абз. 22 п. 11 раздела II Правил).