Популярные статьи
Типы лекарственных форм с модифицированным высвобождением
04 апреля 2023
Определяем категорию ЛС: рецептурное или безрецептурное?
25 ноября 2022
Ввоз незарегистрированных ЛП
19 июня 2022
Орфанные лекарственные препараты: установка статуса, клинические исследования, регистрация
02 августа 2022
Особенности регистрационных КИ воспроизведенных ЛП
26 декабря 2022
Что такое «гибридный лекарственный препарат»?
17 января 2023
Особенности регистрации хорошо изученных препаратов
15 ноября 2022
Требования к статистическим аспектам клинического исследования
06 сентября 2022
Регистрация и экспертиза гибридного лекарственного препарата
20 января 2023
Добровольная сертификация БАД
16 августа 2022
Подпишитесь на нашу рассылку.
Порядок взаимодействия с комиссией ЕЭК по определению референтного препарата для биоэквивалентности в КИ

Порядок взаимодействия с комиссией ЕЭК по определению референтного препарата для биоэквивалентности в клинических исследованиях регламентируется Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденных Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г. № 85 (далее – Правила).

Референтный лекарственный препарат

Согласно пункту 18 части 2 раздела III Правил при выборе референтного лекарственного препарата[1] исходят из следующей последовательности:

а) оригинальный лекарственный препарат[2], качество, безопасность и эффективность которого были установлены при регистрации в Союзе («зарегистрированный в Союзе оригинальный препарат»);

б) оригинальный лекарственный препарат, зарегистрированный в государстве, где уровень требований к регулированию фармацевтического рынка не ниже уровня, установленного в Союзе, при невозможности выполнения подпункта «а» настоящего пункта;

в) воспроизведенный лекарственный препарат[3], зарегистрированный в каждом из государств-членов и подтвердивший свою биоэквивалентность оригинальному лекарственному препарату (при одобрении Экспертным комитетом при Комиссии) при невозможности выполнения подпунктов «а» и «б» настоящего пункта;

г) лекарственный препарат, имеющий опыт применения на территории одного из государств-членов не менее 25 лет (при одобрении Экспертным комитетом по лекарственным средствам при Евразийской экономической комиссии) при невозможности выполнения подпунктов «а» — «в» настоящего пункта.

Пункт 19 части 2 раздела III Правил предусматривает, что при исследовании воспроизведенного (гибридного) лекарственного препарата или внесении изменений и дополнений в регистрационное досье лекарственного препарата в части действующих веществ, дозировки, лекарственной формы и пути введения исследуемый лекарственный препарат сравнивают с соответствующей лекарственной формой и дозировкой референтного лекарственного препарата (если не применимы положения абзаца второго настоящего пункта).

Если оригинальный лекарственный препарат на рынке представлен в нескольких лекарственных формах, в качестве референтного лекарственного препарата рекомендуется использовать ту из них, в виде которой он был впервые зарегистрирован и которая использовалась в клинических исследованиях для подтверждения его эффективности и безопасности.

В соответствии с пунктом 20 части 2 раздела III Правил заявитель обязан обосновать выбор референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности с учетом результатов количественного определения содержания действующего вещества и данных о его растворении. В серии, подлежащей использованию в качестве исследуемого лекарственного препарата, количественное содержание (установленное с помощью аналитической методики, предложенной для стандартных испытаний качества исследуемого препарата, включенной в спецификацию (нормативный документ по контролю качества)) не должно отличаться более чем на 5 процентов от серии референтного лекарственного препарата (при отсутствии должных обоснований).

Заявитель с помощью ТСКР[4] и количественного определения действующего вещества должен обосновать выбор серии референтного лекарственного препарата, планируемой к изучению в исследовании биоэквивалентности. При выборе серии референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности рекомендуется изучить несколько серий референтного лекарственного препарата.

Исследуемый лекарственный препарат

Пункт 21 части 2 раздела III Правил предусматривает, что исследуемый лекарственный препарат, подлежащий использованию в исследовании биоэквивалентности, не должен отличаться от лекарственного препарата (по составу, технологии производства, производственному оборудованию), который поступит на фармацевтический рынок Союза, что должно быть рассмотрено и обосновано заявителем.

Согласно пункту 22 части 2 раздела III Правил, для твердых лекарственных форм для приема внутрь системного действия действуют следующие правила (полные требования к валидации процесса производства содержатся в правилах надлежащей производственной практики Союза и других актах, входящих в право Союза, в сфере обращения лекарственных средств):

а) в отсутствие должных обоснований исследуемый лекарственный препарат должен быть отобран из серии, составляющей, по меньшей мере, 1/10 промышленной серии, или 100 000 единиц лекарственных форм, в зависимости от того, какой из объемов больше;

б) производство использованных серий лекарственного препарата должно обеспечивать высокую степень уверенности в том, что лекарственный препарат и процесс его производства будут воспроизведены в промышленном масштабе.

Объем серии, предназначенной для подтверждения биоэквивалентности, менее 100 000 единиц возможен при условии, что это предлагаемый объем серийного производства, и последующее масштабирование производственных серий не предполагается;

в) описание свойств и составление спецификации на такие критические показатели качества лекарственного препарата, как растворение, следует осуществлять, используя исследованную серию, т.е. серию, изученную в клинических исследованиях, в отношении которой подтверждена биоэквивалентность;

г) образцы лекарственного препарата из дополнительных опытно-промышленных и (или) промышленных серий, предоставленные на регистрацию, необходимо сравнить с образцами из серии, использованной в исследовании биоэквивалентности; они должны иметь сопоставимые профили растворения in vitro в подходящих условиях ТСКР (согласно приложению № 5 к Правилам).

В соответствии с пунктом 23 части 2 раздела III Правил в отношении каждой из первых трех промышленных серий до выпуска их на рынок Союза необходимо провести ТСКР с серией, использованной в исследовании биоэквивалентности. В случае истечения ее срока годности в качестве референтной может быть использована предыдущая промышленная серия, профиль растворения которой был сопоставим с профилем растворения серии, использованной в исследовании биоэквивалентности.

Заявитель должен представить результаты ТСКР первых трех промышленных серий по запросу уполномоченного органа государства-члена. При несовпадении профилей растворения заявитель должен представить результаты ТСКР по собственной инициативе без запроса уполномоченного органа и указать конкретные меры, предпринятые для преодоления возникшей ситуации.

Для прочих лекарственных форм с немедленным высвобождением системного действия, необходимо представить аналогичное подтверждение эквивалентности качества промышленных серий по отношению к исследованной серии.


[1] «референтный лекарственный препарат», «лекарственный препарат сравнения», «компаратор», «контроль» (comparator product) — лекарственный препарат, который используется в качестве эталона в исследованиях сравнительной биодоступности для нормирования исследуемых параметров (абз. 21 п. 11 раздела II Правил).

[2] «оригинальный лекарственный препарат» (innovator pharmaceutical product) — лекарственный препарат с новым действующим веществом, который был первым зарегистрирован и размещен на мировом фармацевтическом рынке на основании регистрационного досье, содержащего результаты полных доклинических (неклинических) и клинических исследований, подтверждающих его качество, безопасность и эффективность, эквивалентного по содержанию требованиям, установленным частью I приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения (абз. 20 п. 11 раздела II Правил).

[3] «воспроизведенный лекарственный препарат», «генерик» — лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав действующих веществ (активных фармацевтических субстанций) и ту же лекарственную форму, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности.

Различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества признаются одним и тем же действующим веществом, если их безопасность и (или) эффективность значимо не отличаются. Различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются в рамках исследований биодоступности одной и той же лекарственной формой (с биофармацевтической точки зрения) (абз. 11-12 п. 11 раздела II Правил).

[4] «тест сравнительной кинетики растворения in vitro» (in vitro equivalence dissolution test, ТСКР) — испытание, включающее в себя сравнение профилей растворения исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата, как правило, в 3 средах — буферных растворах с pH 1,2; 4,5 и 6,8 (абз. 22 п. 11 раздела II Правил).

01 сентября 2023