Популярные статьи
Типы лекарственных форм с модифицированным высвобождением
04 апреля 2023
Определяем категорию ЛС: рецептурное или безрецептурное?
25 ноября 2022
Ввоз незарегистрированных ЛП
19 июня 2022
Орфанные лекарственные препараты: установка статуса, клинические исследования, регистрация
02 августа 2022
Особенности регистрационных КИ воспроизведенных ЛП
26 декабря 2022
Что такое «гибридный лекарственный препарат»?
17 января 2023
Особенности регистрации хорошо изученных препаратов
15 ноября 2022
Требования к статистическим аспектам клинического исследования
06 сентября 2022
Регистрация и экспертиза гибридного лекарственного препарата
20 января 2023
Добровольная сертификация БАД
16 августа 2022
Подпишитесь на нашу рассылку.
Требования ЕАЭС к объему регистрационных исследований для ЛС с модифицированным высвобождением

О том, какие есть типы модифицированных лекарственных форм и чем они отличаются друг от друга, мы рассказали в предыдущей статье. В этом материале пойдет речь об особенностях проведения регистрационных исследований ЛС с модифицированным высвобождением.

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением разрабатываются на основе существующей зависимости между фармакологическим (токсикологическим) ответом и характеристиками системной экспозиции действующего вещества и (или) метаболита (метаболитов). (пункт 26 раздела V Приложения № 10 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза («Руководство по фармакокинетическому и клиническому изучению биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением», далее по тексту — Руководство)

Следовательно, цель разработки лекарственной формы с модифицированным высвобождением в большинстве случаев состоит в достижении общей экспозиции (AUC) действующего вещества, аналогичной лекарственной форме с обычным высвобождением. Необязательно применять те же номинальные дозы, поскольку лекарственная форма с модифицированным высвобождением может иметь другую степень абсорбции или метаболизма.

В целом лекарственные формы с модифицированным высвобождением не являются биоэквивалентными соответствующей лекарственной форме с обычным высвобождением.

Использование только фармакокинетических данных может быть недостаточным для выполнения оценки соотношения «польза – риск» для лекарственной формы с модифицированным высвобождением по сравнению с обычной лекарственной формой, применяемой в соответствующих дозах.

При отсутствии иного обоснования помимо фармакокинетических данных необходимо получить дополнительные данные клинических исследований, указанные в подразделе 2 раздела V Приложения № 10. (пункт 27 раздела V Руководства)

Токсикологические, фармакологические или клинические испытания для определения свойств действующего вещества лекарственных форм с модифицированным высвобождением не требуются при условии, что при применении лекарственных препаратов с модифицированным и обычным высвобождением наблюдается сходная общая экспозиция действующего вещества (метаболитов). (пункт 30 раздела V Руководства)

Согласно пункту 31 раздела V Руководства зарегистрированный лекарственный препарат с обычным высвобождением, содержащий то же действующее вещество, что и в лекарственной форме с модифицированным высвобождением, является референтным лекарственным препаратом. Референтный лекарственный препарат используется в фармакокинетических и терапевтических исследованиях до тех пор, пока не будет установлено, что различия между референтным и исследуемым лекарственным препаратами не влияют на характеристики высвобождения и биодоступности.

Фармакокинетические исследования

В соответствии с пунктом 33 подраздела 1 раздела V Руководства фармакокинетические исследования основываются на измерениях концентрации действующего вещества и (или) метаболита, а в некоторых случаях в сочетании с определением острого фармакодинамического эффекта. В связи с существенным влиянием состава лекарственного препарата на его биофармацевтические свойства, требования к изучению метаболитов, содержащиеся в Правилах проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов, не применяются. Необходимо определять концентрацию метаболитов, поскольку изменение скорости абсорбции или пути введения может изменить степень и путь метаболизма.

Фармакокинетические исследования проводят с участием здоровых добровольцев или (из соображений безопасности) с участием пациентов. (пункт 34 подраздела 1 раздела V Приложения № 10)

Согласно пункту 35 подраздела 1 раздела V Руководства при проведении фармакокинетических исследований с многократным введением дозы необходимо подтвердить достижение равновесного состояния. Достижение равновесного состояния при отсутствии иного обоснования определяется сравнением по меньшей мере 3 предварительно установленных концентраций перед введением каждой дозы лекарственного препарата. Фармакокинетические исследования с многократным введением дозы не требуются в случае отсутствия кумуляции действующего вещества (то есть его несущественного содержания в организме человека в конце периода дозирования), исходя из критериев, приведенных в подразделе 1 раздела VI Руководства.

В отношении сопутствующего приема пищи необходимо провести исследование биоэквивалентности с многократным введением дозы с учетом условий, указанных в общей характеристике лекарственного препарата, до достижения равновесного состояния. Если в общей характеристике лекарственного препарата устанавливается определенное время приема пищи (интервал времени) по отношению к введению лекарственного препарата, это время (интервал времени) должно соблюдаться на протяжении всего исследования, в том числе в день определения фармакокинетических профилей. Если в общей характеристике лекарственного препарата рекомендуется принимать лекарственный препарат натощак (без определения границ времени) или независимо от приема пищи, в день определения фармакокинетических профилей необходимо использовать худший вариант приема лекарственного препарата натощак (например, натощак утром и в течение 4 часов без еды после приема препарата). Если в общей характеристике лекарственного препарата рекомендуется принимать лекарственный препарат после приема пищи, на протяжении всего исследования, включая дни определения фармакокинетических профилей, необходимо принимать пищу с нормальным содержанием калорий, если другие условия приема пищи не установлены в общей характеристике лекарственного препарата. (пункт 36  подраздела 1 раздела V Приложения № 10)

Исследование пропорциональности дозировок

В силу пункта 44 подраздела 3 раздела V Приложения № 10 (Руководства) при наличии нескольких дозировок или возможности одновременного приема нескольких единиц лекарственной формы с модифицированным высвобождением в целях достижения желаемой дозы необходимо исследовать пропорциональность различных дозировок или принимаемых доз лекарственной формы с модифицированным высвобождением. Пропорциональность дозы необходимо оценить с помощью исследования с однократным и в случае накопления действующего вещества с многократным введением доз, в которых после коррекции дозы сравниваются представляющие интерес фармакокинетические параметры всех дозировок (доз).

13 апреля 2023