О том, какие есть типы модифицированных лекарственных форм и чем они отличаются друг от друга, мы рассказали в предыдущей статье. В этом материале пойдет речь об особенностях проведения регистрационных исследований ЛС с модифицированным высвобождением.

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением разрабатываются на основе существующей зависимости между фармакологическим (токсикологическим) ответом и характеристиками системной экспозиции действующего вещества и (или) метаболита (метаболитов). (пункт 26 раздела V Приложения № 10 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза («Руководство по фармакокинетическому и клиническому изучению биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением», далее по тексту — Руководство)

Следовательно, цель разработки лекарственной формы с модифицированным высвобождением в большинстве случаев состоит в достижении общей экспозиции (AUC) действующего вещества, аналогичной лекарственной форме с обычным высвобождением. Необязательно применять те же номинальные дозы, поскольку лекарственная форма с модифицированным высвобождением может иметь другую степень абсорбции или метаболизма.

В целом лекарственные формы с модифицированным высвобождением не являются биоэквивалентными соответствующей лекарственной форме с обычным высвобождением.

Использование только фармакокинетических данных может быть недостаточным для выполнения оценки соотношения «польза – риск» для лекарственной формы с модифицированным высвобождением по сравнению с обычной лекарственной формой, применяемой в соответствующих дозах.

При отсутствии иного обоснования помимо фармакокинетических данных необходимо получить дополнительные данные клинических исследований, указанные в подразделе 2 раздела V Приложения № 10. (пункт 27 раздела V Руководства)

Токсикологические, фармакологические или клинические испытания для определения свойств действующего вещества лекарственных форм с модифицированным высвобождением не требуются при условии, что при применении лекарственных препаратов с модифицированным и обычным высвобождением наблюдается сходная общая экспозиция действующего вещества (метаболитов). (пункт 30 раздела V Руководства)

Согласно пункту 31 раздела V Руководства зарегистрированный лекарственный препарат с обычным высвобождением, содержащий то же действующее вещество, что и в лекарственной форме с модифицированным высвобождением, является референтным лекарственным препаратом. Референтный лекарственный препарат используется в фармакокинетических и терапевтических исследованиях до тех пор, пока не будет установлено, что различия между референтным и исследуемым лекарственным препаратами не влияют на характеристики высвобождения и биодоступности.

Фармакокинетические исследования

В соответствии с пунктом 33 подраздела 1 раздела V Руководства фармакокинетические исследования основываются на измерениях концентрации действующего вещества и (или) метаболита, а в некоторых случаях в сочетании с определением острого фармакодинамического эффекта. В связи с существенным влиянием состава лекарственного препарата на его биофармацевтические свойства, требования к изучению метаболитов, содержащиеся в Правилах проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов, не применяются. Необходимо определять концентрацию метаболитов, поскольку изменение скорости абсорбции или пути введения может изменить степень и путь метаболизма.

Фармакокинетические исследования проводят с участием здоровых добровольцев или (из соображений безопасности) с участием пациентов. (пункт 34 подраздела 1 раздела V Приложения № 10)

Согласно пункту 35 подраздела 1 раздела V Руководства при проведении фармакокинетических исследований с многократным введением дозы необходимо подтвердить достижение равновесного состояния. Достижение равновесного состояния при отсутствии иного обоснования определяется сравнением по меньшей мере 3 предварительно установленных концентраций перед введением каждой дозы лекарственного препарата. Фармакокинетические исследования с многократным введением дозы не требуются в случае отсутствия кумуляции действующего вещества (то есть его несущественного содержания в организме человека в конце периода дозирования), исходя из критериев, приведенных в подразделе 1 раздела VI Руководства.

В отношении сопутствующего приема пищи необходимо провести исследование биоэквивалентности с многократным введением дозы с учетом условий, указанных в общей характеристике лекарственного препарата, до достижения равновесного состояния. Если в общей характеристике лекарственного препарата устанавливается определенное время приема пищи (интервал времени) по отношению к введению лекарственного препарата, это время (интервал времени) должно соблюдаться на протяжении всего исследования, в том числе в день определения фармакокинетических профилей. Если в общей характеристике лекарственного препарата рекомендуется принимать лекарственный препарат натощак (без определения границ времени) или независимо от приема пищи, в день определения фармакокинетических профилей необходимо использовать худший вариант приема лекарственного препарата натощак (например, натощак утром и в течение 4 часов без еды после приема препарата). Если в общей характеристике лекарственного препарата рекомендуется принимать лекарственный препарат после приема пищи, на протяжении всего исследования, включая дни определения фармакокинетических профилей, необходимо принимать пищу с нормальным содержанием калорий, если другие условия приема пищи не установлены в общей характеристике лекарственного препарата. (пункт 36  подраздела 1 раздела V Приложения № 10)

Исследование пропорциональности дозировок

В силу пункта 44 подраздела 3 раздела V Приложения № 10 (Руководства) при наличии нескольких дозировок или возможности одновременного приема нескольких единиц лекарственной формы с модифицированным высвобождением в целях достижения желаемой дозы необходимо исследовать пропорциональность различных дозировок или принимаемых доз лекарственной формы с модифицированным высвобождением. Пропорциональность дозы необходимо оценить с помощью исследования с однократным и в случае накопления действующего вещества с многократным введением доз, в которых после коррекции дозы сравниваются представляющие интерес фармакокинетические параметры всех дозировок (доз).