В соответствии с пунктом 11 раздела II Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утв. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 03 ноября 2016 года № 85 (далее по тексту – Правила), «воспроизведенный лекарственный препарат», «генерик» – это лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав действующих веществ (активных фармацевтических субстанций) и ту же лекарственную форму, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности.

В силу пункта 11 раздела II Правил «референтный лекарственный препарат» – это лекарственный препарат, который используется в качестве препарата сравнения и является эталоном, по которому определяются (нормируются) свойства лекарственного препарата.

Согласно пункту 6 Приложения к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 16 января 2018 года № 2 «Руководство по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь» лекарственные формы с модифицированным высвобождением – это лекарственные формы, скорость и (или) место высвобождения действующего (действующих) вещества (веществ) которых отличаются от лекарственных форм со стандартным высвобождением при том же пути введения. Модификация достигается путем разработки специального состава и (или) специальной технологии производства.

В соответствии с пунктом 81  подраздела 1 раздела VI Требований к проведению фармакокинетического и клинического изучения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением (Приложения № 10 Правил) (далее по тексту – Требования), в отношении лекарственных форм для приема внутрь рекомендуется проводить исследования их биоэквивалентности путем сравнения 2 аналогичных лекарственных форм (исследуемой и референтной).

Воспроизведенный лекарственный препарат с модифицированным высвобождением необходимо сравнить с референтным лекарственным препаратом с модифицированным высвобождением, или с дозировкой референтного лекарственного препарата в лекарственной форме с обычным высвобождением, являющейся расширением линейки дозировок, для которой заявляется биоэквивалентность.

Общие указания по разработке программы, проведению, оценке и отчетности об исследованиях биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов, приведенные в основном тексте Правил, также применимы к исследованиям биоэквивалентности лекарственных форм с модифицированным высвобождением. Специфические аспекты для лекарственных форм с модифицированным высвобождением, приведены в разделе VI Требований.

Согласно пункту 82 подраздела 1 раздела VI Требований, если 2 препарата в одинаковой лекарственной форме различаются по вспомогательным веществам или механизму, контролирующему высвобождение, их можно признать воспроизведенными, если они биоэквивалентны in vivo после однократного приема натощак и после приема пищи, а также, при необходимости, после многократного введения.

В случае, если соблюдены критерии биовейвера для дополнительных дозировок лекарственного препарата с модифицированным высвобождением и подтверждение биоэквивалентности проводится только для одной дозировки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, необходимо выполнить следующий объем исследований:

• если фармакокинетика референтного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением является линейной, для самой высокой дозировки воспроизведенного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением необходимо выполнить исследования с однократным и многократным дозированием;
• если фармакокинетика референтного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением нелинейная – исследования необходимо проводить с дозировкой, обеспечивающей наибольшую чувствительность метода. Выбор для исследования меньшей дозировки лекарственного препарата может быть обоснован в целях обеспечения безопасности применения лекарственного препарата (пункт 83 подраздела 1 раздела VI Требований).

В силу пункта 85 подраздела 1 раздела VI Требований, если для лекарственного препарата с модифицированным высвобождением выполняются критерии выбора крайних вариантов, для подтверждения биоэквивалентности для 2 дозировок воспроизведенного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением, выбранных в качестве крайних вариантов, необходимо:

• провести исследование наибольшей дозировки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением с участием пациентов и исследование наименьшей дозировки лекарственного препарата с модифицированным высвобождением – с участием здоровых добровольцев;
• выполнить оценку профилей растворения сравниваемых дозировок лекарственного препарата с модифицированным высвобождением и линейности их фармакокинетических параметров и определить наиболее чувствительную дозировку лекарственного препарата согласно подразделу 7 раздела III Правил проведения исследования биоэквивалентности.

Как правило, исследования воспроизведенного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением проводятся с участием здоровых добровольцев. Если для какой-либо из дозировок воспроизведенного лекарственного препарата с модифицированным высвобождением невозможно провести исследования с участием здоровых добровольцев в связи с небезопасностью таких исследований, их выполняют с участием пациентов (пункт 84 подраздела 1 раздела VI Требований).

Согласно пункту 86 подраздела 1 раздела VI Требований различия, обнаруженные в рамках исследований лекарственных препаратов, обусловленные взаимодействием лекарственных препаратов с пищей, указывают на различия между этими лекарственными препаратами не позволяющие считать исследуемый лекарственный препарат воспроизведенным по отношению к референтному лекарственному препарату.

Исследования, необходимые для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

Для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением требуются:

а) исследование с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов, проводимое натощак;

б) исследование с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов, проводимое после приема очень жирной пищи;

в) исследование с многократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов (пункт 88 подраздела 3 разделе VI Требований).

В соответствии с пунктом 90 подраздела 3 разделе VI Требований, исследования с многократным дозированием необходимо провести в случае, если в исследовании с однократным дозированием, проведенным с наибольшей дозировкой исследуемого и референтного лекарственных препаратов, не подтверждено, что средняя AUC(0-t) после первой дозы исследуемого и референтного лекарственных препаратов составляет более 90% средней AUC(0–∞) и ожидается большое накопление в организме действующего вещества (кумуляция). В этом случае биоэквивалентность исследуемого лекарственного препарата необходимо подтвердить с использованием дополнительных параметров, характеризующих форму кривой «плазменная концентрация – время», в исследовании с однократным дозированием.

Исследуемая дозировка (дозировки) лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

Одноединичные лекарственные препараты с модифицированным высвобождением

Согласно пункту 92 подраздела 3 разделе VI Требований, в отношении выбора исследуемых дозировок и условий проведения исследований для одноединичных лекарственных препаратов с несколькими дозировками применяются следующие принципы:

а) в исследованиях с однократным дозированием – если в общей характеристике референтного лекарственного препарата содержатся указания о приеме натощак или независимо от приема пищи:

1. В отношении всех дозировок необходимо исследование с однократным дозированием натощак. Однако при достаточном обосновании разрешен выбор крайних вариантов.
2. После приема пищи достаточно провести исследования биоэквивалентности с однократным дозированием наибольшей (наиболее чувствительной) дозировки. Остальные дозировки могут быть освобождены, если соблюдены критерии биовейвера дозировки описанные в подразделе 7 раздела III Правил. В случае если дозировки исследуемого лекарственного препарата не соответствуют этим критериям или различные дозировки имеют разную форму, необходимо оценить 2 дозировки, отражающие 2 наиболее крайних варианта, после приема пищи.

б) в исследованиях с однократным введением дозы – если общая характеристика референтного лекарственного препарата содержит указание о его применении после приема пищи:

1. После приема пищи в отношении всех дозировок необходимо провести исследование с однократным дозированием. Однако при обосновании также разрешен выбор крайних вариантов;
2. Натощак достаточно провести одно исследование биоэквивалентности с однократным дозированием наибольшей (наиболее чувствительной) дозировки. Остальные дозировки могут быть освобождены в случае, если соблюдены критерии биовейвера дозировки, описанные в подразделе 7 раздела III Правил. Однако если дозировки исследуемого препарата не соответствуют этим критериям или различные дозировки имеют различную форму, необходимо оценить натощак 2 дозировки, отражающие 2 наиболее крайних варианта.

В соответствии с пунктом 93 подраздела 3 разделе VI Требований, исследование с многократным дозированием необходимо провести с наибольшей дозировкой (если только не установлено отсутствие накопления действующего вещества (кумуляции)). Исследования других дозировок разрешается не проводить в случае, если соблюдены критерии биовейвера дозировки, описанные подразделе 7 раздела III Правил.

Многоединичные лекарственные препараты с модифицированным высвобождением

Согласно пункту 94 подраздела 3 разделе VI Требований, в отношении нескольких дозировок многоединичных лекарственных препаратов достаточно провести исследования, указанные в подразделе 1 раздела VI Требований, только с наибольшей (наиболее чувствительной) дозировкой, если составы дозировок пропорциональны, содержат идентичные пеллеты (которые произведены с помощью одного и того же процесса производства) и имеют аналогичные профили растворения.

Исследования, необходимые для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением

В силу пункта 96 подраздела 4 раздела VI Требований для подтверждения биоэквивалентности лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением требуются:

• исследования с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов натощак;
• исследования с однократным дозированием исследуемого и референтного лекарственных препаратов после приема очень жирной пищи.

При планировании проведения исследований лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением с однократным дозированием разрешается применить подход, аналогичный подходу к изучению лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением.

Исследуемая дозировка (дозировки) лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением

Одноединичные лекарственные препараты с отсроченным высвобождением

В соответствии с пунктом 97 подраздела 4 раздела VI Требований, при исследованиях одноединичных лекарственных препаратов с однократным дозированием в случае, если в общей характеристике референтного лекарственного препарата указана возможность его применения натощак или независимо от приема пищи, необходимо выполнить:

а) исследование с однократным дозированием натощак в отношении всех дозировок. При наличии обоснования также разрешается выбор крайних вариантов;

б) исследование биоэквивалентности с однократным дозированием наибольшей (наиболее чувствительной) дозировки после приема пищи. Для остальных дозировок указанное исследование может не проводиться в случае, если соблюдены критерии биовейвера дозировки, описанные в подразделе 7 раздела III Правил. Если дозировки исследуемого лекарственного препарата не соответствуют этим критериям или различные дозировки лекарственного препарата имеют разную внешнюю форму, необходимо оценить 2 дозировки, отражающие 2 наиболее крайних варианта в условиях их приема после приема пищи.

После приема пищи в отношении всех дозировок необходимо провести исследование с однократным дозированием. Однако при обосновании также разрешен выбор крайних вариантов. Достаточно провести 1 исследование биоэквивалентности с однократным дозированием наибольшей дозировки натощак.

Для остальных дозировок указанное исследование может не проводиться в случае, если соблюдены критерии биовейвера дозировки, описанные в подразделе 7 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности. В случае, если дозировки исследуемого лекарственного препарата не соответствуют этим критериям или различные дозировки имеют различную форму, необходимо оценить 2 дозировки, отражающие 2 наиболее крайних варианта, натощак. При оценке пропорциональности состава сходство гастрорезистентной оболочки по площади поверхности (а не по массе ядра) рассматривают как одинаковую гастрорезистентность (слой оболочки в мг/см2 поверхности).

Проведение исследований с многократным дозированием не требуется, за исключением случаев, когда исследования с однократным дозированием не могут быть проведены у человека из соображений безопасности (пункт 99 подраздела 4 раздела VI Требований).

Многоединичные лекарственные препараты с отсроченным высвобождением

В отношении нескольких дозировок многоединичных лекарственных препаратов достаточно провести исследования, указанные в подразделе 3 раздела VI настоящих Требований, только с наибольшей (наиболее чувствительной) дозировкой, если составы дозировок пропорциональны, содержат идентичные пеллеты (которые получены с помощью одного и того же процесса производства) и имеют аналогичные профили растворения (пункт 100 подраздела 4 раздела VI Требований).

Условия выполнения оценки биоэквивалентности для лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением

В соответствии с пунктом 95 подраздела 4 раздела VI Требований биоэквивалентность 2 лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением необходимо оценить в исследованиях, направленных на подтверждение того, что:

а) исследуемый лекарственный препарат обладает такими же характеристиками отсроченного высвобождения, как и референтный лекарственный препарат;

б) действующее вещество не высвобождается из исследуемого лекарственного препарата непредсказуемым образом (то есть высвобождение действующего вещества в организме происходит в предусмотренном для этого месте высвобождения);

в) функциональные характеристики исследуемого и референтного лекарственных препаратов эквивалентны после их однократного приема;

г) в исследовании с однократным дозированием влияние пищи на функциональные характеристики in vivo для 2 лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением сопоставимо.

Условия выполнения оценки биоэквивалентности для лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением для приема внутрь

Биоэквивалентность 2 лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением оценивается в исследованиях, направленных на подтверждение того, что:

а) исследуемый лекарственный препарат проявляет заявленные характеристики пролонгированного высвобождения референтного лекарственного препарата;

б) действующее вещество исследуемого лекарственного препарата не высвобождается непредсказуемо (отсутствует быстрое высвобождения дозы);

в) функциональные характеристики исследуемого и референтного лекарственных препаратов эквивалентны после однократного приема и в равновесном состоянии;

г) в исследовании с однократным дозированием прием пищи оказывает сопоставимое влияние на функциональные характеристики in vivo лекарственной формы исследуемого и референтного лекарственных для обоих лекарственных препаратов (пункт 87 подраздела 2 раздела VI Требований).

Условия выполнения оценки биоэквивалентности для лекарственных препаратов с многофазным модифицированным высвобождением

Согласно пункту 102 подраздела 6 раздела VI Требований критерии, приведенные в настоящих Требованиях, применимы также к оценке биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, разработанных для достижения последовательного высвобождения действующего вещества, при котором в лекарственной форме сочетаются обычные и модифицированные характеристики (например, двухфазное (пульсирующее) высвобождение).

Если модифицирована одна из фаз высвобождения, вид и количество необходимых исследований совпадают с описанными в пунктах 81 — 101 настоящих Требований для данного механизма модификации высвобождения. Однако для подтверждения биоэквивалентности для всех фаз необходимо исследовать дополнительные фармакокинетические параметры (пункт 103 подраздела 6 раздела VI Требований).