Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

Национальный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 10993-10-99

ГОСТ Р ИСО 10993.10-99 Изделия медицинские. Оценка биологического действия

ГОСТ Р ИСО 10993.10-99

Группа Р20

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Изделия медицинские

ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Часть 10

Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия

Medical devices. Biological evaluation of medical devices.
Part 10. Tests for irritation and sensitization

ОКС 01.140.20*
ОКСТУ 9403
_______________
* В указателе "Национальные стандарты" 2007 год ОКС 11.020. -
Примечание изготовителя базы данных.

Дата введения 2002-01-01

Предисловие

1 РАЗРАБОТАН Всероссийским научно-исследовательским и испытательным институтом медицинской техники (ВНИИИМТ)

ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 422 "Оценка биологического действия медицинских изделий"
2 ПРИНЯТ И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Постановлением Госстандарта России от 29 декабря 1999 г. N 862-ст
3 Настоящий стандарт, за исключением раздела 3 и приложения Е, представляет собой аутентичный текст международного стандарта ИСО 10993.10-95 "Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия"
4 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Введение

Соблюдение положений стандартов серии ГОСТ Р ИСО 10993 "Оценка биологического действия медицинских изделий" позволяет обеспечить системный подход к исследованию биологического действия медицинских изделий.

Целью этих стандартов не является безусловное закрепление конкретных методов исследований и испытаний за группами однородных медицинских изделий в соответствии с принятой классификацией по виду и длительности контакта с организмом человека. Поэтому планирование и проведение исследований и испытаний должны осуществлять специалисты, имеющие специальную подготовку и опыт в области санитарно-химической, токсикологической и биологической оценок медицинских изделий.

Стандарты этой серии являются руководящими документами для прогнозирования биологического действия медицинских изделий на стадии выбора материалов, предназначенных для их изготовления, а также для исследований готовых образцов.

В стандарты серии ГОСТ Р ИСО 10993, имеющие групповой заголовок "Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий", входят:

- часть 1 - оценка и исследования;

- часть 3 - исследование генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию;

- часть 4 - исследование изделий, взаимодействующих с кровью;

- часть 5 - исследование на цитотоксичность: методы in vitro;

- часть 6 - исследование местного действия после имплантации;

- часть 7 - остаточное содержание этиленоксида после стерилизации;

- часть 9 - основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деструкции;

- часть 10 - исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия;

- часть 11 - исследование общетоксического действия;

- часть 12 - приготовление проб и стандартные образцы;

- часть 13 - идентификация и количественное определение продуктов деструкции полимерных медицинских изделий;

- часть 16 - моделирование и исследование токсикокинетики продуктов деструкции и вымывания.

Настоящий стандарт оценивает опасность, возникающую при контакте с изделиями, выделяющими химические вещества, которые могут вызывать раздражение кожи и слизистой, раздражение глаз и сенсибилизацию организма.
Методы исследования, изложенные в стандарте, взяты из международных национальных стандартов, директив и нормативов.

Одна из методик исследования сенсибилизирующего действия, применяемая в России, изложена в приложении Е.

Допускается применять другие методы, обеспечивающие оценку биологического действия медицинских изделий в соответствии с требованиями международных стандартов.

1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает методы оценки возможного раздражающего и сенсибилизирующего действия медицинских изделий и материалов.

Настоящий стандарт распространяется на категории изделий в соответствии с ГОСТ Р ИСО 10993.1. Подготовку образцов к исследованиям проводят в соответствии с приложением А.

Примечание - Методы исследования изделий специфического способа применения (оральный, вагинальный, ректальный, на пенис) приведены в приложении Г.

2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие стандарты:

ГОСТ Р ИСО 10993.1-99 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Оценка и исследования.

ГОСТ Р ИСО 10993.12-99 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Приготовление проб и стандартные образцы.

3 Определения

В настоящем стандарте используют термины, приведенные в ГОСТ Р ИСО 10993.1, а также следующие определения:
3.1 аллергенное действие, сенсибилизация и гиперчувствительность замедленного типа: Аллергическая реакция с вовлечением иммунной системы, которая активизируется в результате предварительной кожной сенсибилизации.
3.2 раздражение: Локализованная воспалительная реакция на однократное, повторное или продолжительное воздействие исследуемого вещества без вовлечения иммунного механизма.
3.3 отек: Увеличение объема ткани вследствие патологической инфильтрации жидкости.
3.4 эритема: Покраснение кожи и слизистых оболочек.
3.5 струп: Корка или бесцветное чешуйчатое образование кожи.
3.6 коррозия: Необратимое разъедание кожи в месте контакта с испытуемым веществом.
3.7 изъязвление: Открытая язва вследствие потери поверхностных тканей.
3.8 некроз: Гибель клеток и (или) тканей.
3.9 отрицательный контроль: Материал, который при исследовании в соответствии с ГОСТ Р ИСО 10993.10, не оказывает раздражающего или сенсибилизирующего действия.
3.10 положительный контроль: Материал, который при исследовании в соответствии с ГОСТ Р ИСО 10993.10, оказывает воспроизводимое раздражающее или сенсибилизирующее действие.
3.11 растворитель: Вещество (химикат, наполнитель, среда), используемое для смачивания, разбавления, суспензирования, экстрагирования или растворения испытуемого материала.
3.12 контрольный раствор: Растворитель (3.11), используемый для смачивания, разбавления, суспензирования, экстрагирования или растворения испытуемого материала, который оценивается одновременно со смоченным, разбавленным, суспензированным, экстрагированным или растворенным испытуемым материалом.
3.13 образец: Изделие или его часть, подвергаемые исследованию.
3.14 исследуемая проба: Изделие или вытяжка из него, используемые для изучения раздражающего и (или) сенсибилизирующего действия.

4 Общие положения

В настоящем стандарте обоснована целесообразность поэтапного подхода к исследованиям, включающего в себя частично или полностью следующие этапы:
а) обзор литературы;
б) Это исследования, в которых в качестве тест-систем используют не многоклеточные целостные организмы, а микроорганизмы или материал, изолированный от целостных организмов, или их имитации. Многие исследования in vitro являются краткосрочными исследованиями.исследования in vitro (если они доступны и надежны);
в) исследования in vivo;
г) неинвазивные методы испытания на добровольцах.

Обзор литературы включает в себя получение информации о физических и химических свойствах веществ и материалов, а также о сходных по структуре соединениях. Если рН и рКа исследуемой пробы (раствора, жидкости или вытяжки из материала) неизвестны, следует измерить эти показатели до начала исследований in vitro и in vivo.

Исследования in vitro более предпочтительны по сравнению с исследованиями на живом организме и должны постепенно вытеснять последние, поскольку методы in vitro становятся более доступными и надежными.

Для оценки материалов, которые не являются сильными раздражителями и не проявили выраженного сенсибилизирующего действия на этапах а) или б), проводят острые опыты in vivo. Материалы, не проявившие токсического действия в острых опытах, далее подвергают исследованиям при многократном воздействии на организм.

В настоящее время не существует надежных методов in vitro (кроме простейших скрининговых тестов), позволяющих выявить материалы, обладающие раздражающим и сенсибилизирующим действием; существует лишь руководство по проведению исследований in vivo на животных.

Положительный контроль следует применять периодически для подтверждения надежности используемых методов исследований и демонстрации положительной реакции.

Если невозможно адекватно оценить материал с помощью перечисленных методов, необходимо проводить исследования неинвазивными методами на человеческом организме.

5 Методы исследования раздражающего действия

5.1 Факторы, влияющие на проведение исследований и выбор методов

На результаты изучения раздражающего действия оказывают влияние следующие факторы:

- оценка пятна;

- степень поражения (окклюзии);

- способ аппликации исследуемого вещества;

- место аппликации;

- продолжительность экспозиции;

- методика оценки результатов исследований.

Дополнительная информация приведена в приложении Д.

Определенная свобода исследователей в выборе методов и желание модифицировать последние с целью повышения их чувствительности в соответствии с условиями применения материалов, частотой и длительностью их использования требуют сравнения результатов исследований, полученных разными организациями.

Описанные методики используют для исследования материалов и изделий, имеющих многократный и (или) длительный контакт с организмом. После консультаций с производителем исследователь должен спланировать эксперимент таким образом, чтобы его продолжительность и (или) концентрация исследуемого вещества превышали применяемые в медицинской практике. Увеличение концентрации вытяжки из материала учитывают при анализе результатов эксперимента.

При использовании материалов, контактирующих со здоровой и тем более поврежденной кожей, не оправдан даже незначительный риск, однако многие потенциальные раздражители находят широкое применение в связи с преобладанием их полезных свойств.

Следует отметить, что если рН исследуемого образца меньше или равно 2,0 или больше или равно 11,5, материал признают потенциальным раздражителем и дальнейшие исследования его не проводят. Экспериментально доказано, что на возникновение серьезных повреждений влияют также концентрация исследуемого вещества, время контакта и его химические и физические свойства. Если при проведении исследований доза материала сознательно аггравирована, незначительное неблагоприятное воздействие последнего не всегда является основанием для его запрещения.

5.2 Раздражающее действие на кожу

5.2.1 Цель исследования

Оценка способности материала оказывать раздражающее действие на кожу.
5.2.2 Исследуемый материал

Твердые вещества (включая порошки) или жидкость готовят к исследованиям в соответствии с приложением А.

Если исследованиям подвергают вытяжку из образца, ее готовят в соответствии с приложением Б.
5.2.3 Экспериментальные животные и их содержание

Используют половозрелых молодых кроликов-альбиносов одной линии обоего пола весом не менее 2 кг.

Акклиматизацию и уход за животными осуществляют в соответствии с приложением В.

Для первичной оценки исследуемого материала используют одно животное.

При выраженной реакции, полученной при исследовании на одном животном, дальнейшие исследования не проводят.

Если при исследованиях твердых или жидких материалов не наблюдается выраженной реакции, далее используют не менее двух животных, а при исследовании вытяжек из материалов - не менее двух животных на каждую вытяжку.

Если результаты исследований, полученные не менее чем на трех животных, сомнительны или неясны, проводят дополнительные исследования.
5.2.4 Проведения исследований
5.2.4.1 Подготовка животных

За сутки до проведения исследований выстригают шерсть на участках площадью примерно 10x15 см по обеим сторонам спины для аппликации и наблюдения.

Используют животных только со здоровой кожей.

Примечание - Сбривать шерсть на подготовленных участках необязательно, так как практика показала, что это не влияет на результаты исследований.

При многократном воздействии исследования проводят в соответствии с 5.2.4.2, 5.2.4.3 или 5.2.4.4 не более 21 сут.
5.2.4.2 Порошкообразные и жидкие образцы

Наносят 0,5 г или 0,5 мл исследуемого материала на кожу с каждой стороны, как показано на рисунке 1.

Снимок гост р исо 10993-10-99 кролик рисунок 1

Рисунок 1 - Расположение аппликаций на коже кролика

1 - выстриженный участок спины; 2 - исследуемый участок; 3 - контрольный участок (при необходимости)

Порошкообразный исследуемый материал перед нанесением слегка смачивают водой или другим подходящим растворителем.

Участки с нанесенным материалом сверху покрывают кусочками ткани или марли, сложенными вчетверо, площадью 25x25 мм и фиксируют полупрозрачной повязкой. Время экспозиции не менее 4 ч. Удаляют защитную повязку и кусочки ткани, отмечают положение участков. Затем удаляют остатки исследуемого вещества соответствующими средствами, например теплой водой или другим растворителем, не оказывающим раздражающего действия, и насухо промокают.
5.2.4.3 Вытяжки и модельные среды

Смачивают соответствующей вытяжкой сложенный вчетверо кусочек марли (0,5 мл на кусочек), прикладывают его к участку кожи с каждой стороны спины животного, как показано на рисунке 1. Контрольный кусочек марли, смоченный модельной средой, помещают на кожу другого участка.

Покрывают места аппликаций полупрозрачной повязкой не менее чем на 4 ч. Затем снимают фиксирующую повязку и отмечают положение участков, удаляют остатки исследуемого вещества подходящими средствами, например теплой водой или другим растворителем, не оказывающим раздражающего действия, и насухо промокают.
5.2.4.4 Твердые материалы

Прикладывают образцы исследуемого материала на кожу спины каждого кролика с каждой стороны позвоночника, как показано на рисунке 1. Подобным образом прикладывают контрольные образцы на кожу спины каждого кролика. Поверхность твердых образцов (которые при необходимости могут быть измельчены) смачивают водой или другим растворителем, что позволяет обеспечить более плотное прилегание образца к коже. Если в опыте используют растворитель, учитывают его влияние на результаты эксперимента.

Покрывают исследуемый образец защитным покрытием размером 25x25 мм (таким как кусочек ткани или марли) и фиксируют места аппликации полупрозрачной повязкой не менее чем на 4 ч. Затем снимают повязку, отмечают положение участков, удаляют остатки исследуемых материалов подходящими средствами, например, теплой водой или другим растворителем, не оказывающим раздражающего действия, и насухо промокают.
5.2.5 Обследование животных

При остром (однократном) воздействии регистрируют состояние каждого участка кожи, где производили аппликации, через 1, 24, 48 и 72 ч после удаления образцов. Более длительное наблюдение (но не более 14 сут) проводят при возникновении стойких изменений кожи для определения их обратимости.

При многократном воздействии регистрируют состояние кожи в месте аппликации через 1 ч после удаления образца и непосредственно перед следующей аппликацией. После последней аппликации регистрируют состояние каждого участка через 1, 24, 48 и 72 ч после снятия образцов. Более длительное наблюдение (но не более 14 сут) проводят при стойких изменениях кожи для определения их обратимости.

Описывают и оценивают степень кожной реакции, включая эритему и отек, в соответствии с классификацией, представленной в таблице 1, для каждого участка и каждого интервала времени наблюдения. Регистрируют результаты в отчете об исследовании.

Таблица 1 - Система классификации кожных реакций
































































Реакция


Оценка в баллах

Эритема и образование струпа
Отсутствие эритемы

0

Очень слабая эритема (слегка заметная)

1

Заметная эритема

2

Умеренная эритема

3

Выраженная эритема (ярко-красная) с образованием струпа

4

Образование отека
Отсутствие отека

0

Очень слабый отек (слегка заметный)

1

Заметный отек, выступающий над поверхностью кожи и имеющий четковыраженные границы

2

Умеренный отек (выступающий над поверхностью кожи около 1 мм)

3

Выраженный отек (распространенный, выступающий над поверхностью
кожи более чем на 1 мм)

4

Максимально возможное количество баллов

8

Примечание - Другие кожные реакции должны быть зарегистрированы и внесены в отчет об исследовании

Примечание - В некоторых случаях могут оказаться полезными гистологические и неинвазивные методы исследования.

5.2.6 Оценка результатов

При остром воздействии определяют индекс первичного раздражения (ИПР), при этом для каждого животного складывают баллы первичного раздражения, вызванного исследуемым материалом, включая отеки и эритемы, в каждый интервал времени наблюдения и делят их на общее число наблюдений (на 6 - по 2 на каждый интервал времени). Если в исследованиях использовался контроль, вычисляют балл первичного раздражения контроля. Для объективности исследований из балла первичного раздражения исследуемого материала вычитают балл первичного раздражения контроля.

Для вычислений используют только данные наблюдений, полученные через 24, 48, 72 ч. Наблюдения, сделанные при определении дозы или позже чем через 72 ч, во внимание не принимают.

Для получения ИПР складывают баллы каждого животного и делят на количество животных.

При многократном воздействии определяют индекс суммарного раздражения, при этом для каждого животного складывают баллы раздражения, включая эритемы и отеки, в каждый интервал времени. Делят полученное число на общее количество наблюдений и получают средний балл раздражения для каждого животного.

Для получения индекса суммарного раздражения складывают средние баллы раздражения всех подопытных животных и делят на количество особей.

Индекс суммарного раздражения сравнивают со значениями, представленными в таблице 2, и регистрируют в отчете об исследовании.

Таблица 2 - Степени ответной реакции на раздражение у кроликов























Ответная реакция

Количество баллов

Отсутствие

От 0 до 0,4

Слабая

" 0,5 " 1,9

Умеренная

" 2,0 " 4,9

Выраженная

" 5,0 " 8,0


Примечание - Индекс суммарного раздражения позволяет экстраполировать результаты определения ИПР на химические вещества у кроликов на человека, учитывая предыдущий опыт исследования ряда химических веществ на обоих видах.

Для каждого случая определяют максимальный ответ на раздражение, фиксируют время, при котором это раздражение возникает, и его продолжительность.

Оценка в баллах и описания, представленные в таблице 2, характеризуют индексы первичного и суммарного раздражения.
5.2.7 Представление результатов

В отчет об исследованиях включают:

- описание исследуемого образца;

- предполагаемый способ применения материала или изделия;

- подробное описание подготовки образца к исследованиям;

- вид экспериментальных животных;

- способ аппликации исследуемых образцов;

- методы ведения наблюдений и их регистрации;

- оценку результатов.

5.3 Раздражающее действие на глаза

5.3.1 Цель исследования

Оценка потенциальной способности материала оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку глаза.
5.3.2 Исключение из исследования

Материалы или изделия, вызвавшие коррозию и сильное раздражение при действии на кожу, исследованиям раздражающего действия на слизистую глаза не подвергают. Вещества, обладающие сильными кислотными или щелочными свойствами (рН меньше или равно 2,5 или больше или равно 11,5) исследованиям на слизистой оболочке глаза не подвергают, так как их свойство вызывать раздражение и коррозию заранее известно. Очевидно, что такие материалы обладают раздражающим действием на слизистую глаза.
5.3.3 Исследуемый материал

Если исследуемый образец представляет собой жидкость, закапывают 0,1 мл в нижний отдел конъюнктивального мешка.

Твердый или гранулированный продукт измельчают до пылеобразного состояния и затем аккуратно вводят в нижний отдел конъюнктивального мешка глаза такое количество материала, которое занимает объем 0,1 мл, но не более 100 мг.

Примечание - Некоторые материалы нельзя исследовать непосредственно на слизистой глаза, так как возникают механические повреждения.

Если исследуемый материал упакован в шприце или тубе и выделяется под действием давления, получают некоторое количество этого вещества и вводят 0,1 мл так же, как для жидких веществ.

Материал в аэрозольной упаковке разбрызгивают в течение 1 с с расстояния 10 см непосредственно на поверхность открытого глаза или впрыскивают в охлажденную емкость и изучают так же, как жидкие продукты.

Если исследованиям подвергают вытяжку из образца, ее готовят в соответствии с приложением Б и закапывают 0,1 мл вытяжки в нижний конъюнктивальный мешок глаза.

В идентичных условиях готовят контроль с использованием полярных и неполярных растворителей в отсутствии исследуемого вещества.
5.3.4 Экспериментальные животные и их содержание

Используют здоровых молодых половозрелых кроликов-альбиносов одной линии обоего пола массой 2-3 кг.

Акклиматизацию и содержание животных осуществляют в соответствии с приложением В.

Для первичной оценки исследуемого материала используют одно животное.

При выраженной реакции, полученной при исследовании на одном животном, дальнейшие исследования не проводят.

Если при исследованиях твердых или жидких материалов не наблюдается выраженной реакции, далее используют не менее двух животных, а при исследовании вытяжек из материалов - не менее двух животных на каждую вытяжку.

Если результаты исследований, полученные не менее чем на трех животных, сомнительны или неясны, проводят дополнительные исследования.
5.3.5 Проведение исследований

Не позднее чем за 24 ч до начала исследований визуально оценивают состояние глаз каждого кролика для выявления выраженных повреждений. При обнаружении патологических изменений хотя бы в одном глазу животное заменяют.

Для более четкого выявления изменения роговицы используют 2%-ный раствор флуоресцеина натрия.

Используют офтальмоскоп, ручную щелевую лампу или другие устройства.

Вводят исследуемый материал, как указано в 5.3.3.

После инстилляции веки соединяют и держат в таком положении в течение 1 с.
Примечание - Другой глаз животного считают интактным контролем.

Если предполагается многократное или длительное воздействие материала и в остром эксперименте исследуемый материал не проявил ярко выраженной реакции, проводят исследование с многократным воздействием на организм. Продолжительность воздействия определяют в соответствии с продолжительностью воздействия материала или изделия на организм при его применении в медицинской практике.
5.3.6 Обследование животных

Оба глаза животного, которому однократно инстиллировали исследуемый материал, осматривают через 1, 24, 48 и 72 ч после воздействия.

Если имеются стойкие изменения, постоянное наблюдение (но не более 21 сут) проводят для оценки их прогрессирования и обратимости. При обнаружении тяжелых повреждений постоянные наблюдения не проводят.

Оценивают и регистрируют любые наблюдаемые реакции в соответствии с классификацией, представленной в таблице 3.

Таблица 3 - Система классификации повреждения глаза




















































































































































Реакция


Оценка в баллах

1 Роговица
Степень помутнения (площадь поражения)
Отсутствие

0

Генерализованное или диффузное помутнение, детали радужной оболочки хорошо различимы

1*

Легко различимое полупрозрачное помутнение, детали радужной оболочки замутнены

2*

Опалесцирующее помутнение, детали радужной оболочки не различимы, размер зрачка определить невозможно

3*

Помутнение светонепроницаемо, радужная оболочка не видна

4*

Площадь пораженной роговицы
Одна четверть (или менее)

0

Более одной четверти, но меньше половины

1

Более половины, но меньше трех четвертей

2

Более трех четвертей и площадь всего глаза

3

2 Радужная оболочка
Нормальная

0

Складчатость выше нормы, заметное набухание, сосуды инъецированы (один или все указанные симптомы), радужная оболочка реагирует на свет (реакция положительная)

1*

Реакция на свет отсутствует, увеличение кровоизлияний (один или все симптомы)

2*

3 Конъюнктива
Краснота (относится к конъюнктиве век и глазного яблока, исключая роговицу и радужную оболочку)
Нормальные сосуды

0

Сосуды заметно инъецированы (выше нормы)

1

Более выраженная диффузная краснота, отдельные сосуды плохо различимы

2*

Диффузная резко выраженная краснота

3*

4 Хемоз (отек конъюнктивы)
Отсутствие отека

0

Слегка заметный отек (включая мигательную перепонку)

1

Выраженный отек с частичным выворотом век

2*

Отек с половинным закрытием века

3*

Отек с закрытием века от половинного до полного

4*

5 Выделения
Отсутствие выделений

0

Незначительные выделения, отличающиеся от нормальных (не учитывать наличие выделений во внутреннем углу глаза, наблюдаемое и у контрольных животных)

1

Выделения на веках и шерсти вокруг глаз

2

Выделения на веках, шерсти вокруг глаз и значительной площади мордочки

3

* Положительный результат.

Животным, которым проводят многократные инстилляции материала, глаза осматривают до, непосредственно после и через 1 ч после каждой процедуры.

Если наблюдается выраженное раздражение после последней процедуры, наблюдение продолжают. Наблюдение продолжают в случае изменений роговицы или других признаков раздражения глаза для оценки прогрессирования и обратимости возникших патологических процессов.

Оценивают и регистрируют любые наблюдаемые реакции в соответствии с классификацией, представленной в таблице 3.

Немедленный вывод животных из эксперимента проводят с использованием гуманных методов умерщвления в следующих случаях:

- тяжелые поражения глаз (такие как изъявление или образование струпа на конъюнктиве, перфорация на роговице, скопление крови и гноя в передней камере глаза);

- выраженная эритема или нагноение;

- серьезные изъязвления роговицы.

Животное выводят из эксперимента при обнаружении максимального в соответствии с системой классификации