S3B Руководство по исследованиям распределения в тканях при многократном введении
МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
Фармакокинетика:
Руководство по исследованиям распределения в тканях при многократном введении
S3B
Действующая версия 4 этапа
от 27 октября 1994 г.
Данное Руководство было разработано соответствующей Экспертной рабочей группой ICH, оно было представлено на рассмотрение регуляторным органам в рамках процесса ICH. На 4 этапе процесса финальный проект рекомендован для принятия регуляторными органами Европейского Союза, Японии и США.
S3B
История документа
Первая кодификация |
История |
Дата |
Новая кодификация
ноябрь 2005 г. |
S3B |
Одобрение Руководящим комитетом в рамках 2 этапа и вынесение на общественное обсуждение. |
27
октября 1993 г. |
S3B |
Текущая версия в рамках 4 этапа
S3B |
Одобрение Руководящим комитетом в рамках 4 этапа и рекомендация к принятию тремя регуляторными органами ICH. |
27
октября 1994 г |
S3B |
Фармакокинетика:
Руководство по исследованиям распределения в тканях при многократном введении
Гармонизированное трехстороннее руководство ICH
По достижении 4 этапа процесса ICH в рамках встречи Руководящего комитета ICH 27 октября 1994 г., данное руководство рекомендовано к принятию тремя регуляторными органами ICH
Введение
Полноценное понимание характеристик всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственного вещества важно для интерпретации результатов фармакологических и токсикологических исследований. Исследования тканевого распределения необходимы для получения информации о распределении и накоплении вещества и/или его метаболитов, особенно в отношении потенциального места приложения действия препарата. Данная информация может быть полезна при планировании токсикологических и фармакологических исследований и интерпретации результатов этих экспериментов.
В ЕС, США и Японии имеется общее понимание необходимости проведения исследований распределения в тканях при однократном введении в рамках программы доклинических исследований. Даные исследования часто дают достаточную информцию о тканевом распределении.
Четких требований к исследованиям распределения в тканях при многократном введении пока не разработано. Однако при определенных обстоятельствах проведение оценки после многократного введения может привести к получению важной информации.
В данном документе представлены рекомендации о случаях, когда следует рассматривать возможность проведения исследований по распределению в тканях и о проведении таких исследований.
Обстоятельства, при которых следует рассмотреть возможность проведения исследований распределения в тканях при многократном введении
1. Когда в исследованиях распределения в тканях при однократном введении установлено, что явный период полувыведения исследуемого препарата (и/или его метаболитов) в органах и тканях существенно повышает явный период полувыведения в фазе элиминации в плазме и более чем в два раза превышает интервал дозирования в исследованиях токсичности, может быть целесообразным проведение исследований распределения в ткани при многократном введении.
2. В случае, если равновесный уровень вещества / метаболита в циркулирующей крови, установленный в исследованиях фармакокинетики или токсикокинетики примногократном введении существенно превышает уровень, предполагаемый на основании результатов кинетических исследований при однократном введении, следует рассмотреть возможность проведения исследований распределения в тканях при многократном введении.
3. В случаях, когда отмечаются гистопатологические изменения, критически важные для оценки безопасности испытуемого вещества, но которые невозможно установить на основании данных краткосрочных исследований токсичности, исследования распределения в тканях при однократном введении и фармакологические исследования, исследования распределения в тканях многократных доз могут помочь при интерпретации этих результатов. Такие исследования должны проводиться на поврежденных органах и тканях.
4. В случае, когда лекарственное средство разрабатывается для сайт-специфической доставки, может потребоваться проведение исследований распределения в тканях при многократном введении.
Дизайн и план проведения исследований распределения в тканях при многократном введении
Целей исследования можно достичь за счет использования меченных радиоактивным изотопом веществ либо альтернативных методов с достаточной чувствительностью и специфичностью.
Уровень доз и вид животных следует выбирать с учетом проблемы, приведшей к необходимости проведения исследования распределения в тканях при многократном введении.
Информация, полученная в ходе предшествующих фармакокинетических и токсикокинетических исследований должна использоваться при выборе продолжительности дозирования в рамках исследований распределения в тканях при многократном введении. Минимальная продолжительность периода дозирования составляет обычно одну неделю. Более длительный период дозирования устанавливают в случаях, когда концентрации вещества и/или его метаболитов в крови / плазме не достигает равновесного состояния. Обычно необходимости в терапии продолжительностью свыше трех недель нет
Следует учитывать необходимость определения вещества в неизменном виде и/или его метаболитов в органах и тканях, в которых происходит их активное накопление, либо если считается, что подобные данные могут прояснить механизмы токсичности в органах.
Резюме
Исследования распределения в тканях – важный компонент программы доклинических кинетических исследований. Для большинства веществ предполагается, что исследования распределения в тканях при однократном введении, обладающие достаточной чувствительностью и специфичностью, обеспечивают достаточную оценку распределения в тканях и потенциала накопления. Таким образом, исследования распределения в тканях при многократном введении не требуются по умолчанию для всех веществ, их следует проводить только в случаях, когда нужные данные невозможно получить из других источников. Исследования при многократном введени могут быть целесообразны при определенных обстоятельствах, с учетом данных исследований распределения в тканях при однократном введении, исследований токсичности и фармакокинитетических исследований. Исследования могут быть наиболее актуальны для веществ с явно длительным периодом полувыведения, неполным выведеним либо непредвиденной токсичностью со стороны органов. Дизайн и продолжительность проведения исследований распределения в тканях пр многократном введении следует определять в индивидуальном порядке.
