Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

S3A Руководство по токсикокинетике: оценка системной концентрации в исследованиях токсичности

МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

Руководство по токсикокинетике: оценка системной концентрации в исследованиях токсичности

S3A

Действующая версия 4 этапа
от 27 октября 1994 г.

Данное Руководство было разработано соответствующей Экспертной рабочей группой ICH, оно было представлено на рассмотрение регуляторным органам в рамках процесса ICH. На 4 этапе процесса финальный проект рекомендован для принятия регуляторными органами Европейского Союза, Японии и США.

S3A
История документа

















Первый код История Дата Новый код

ноябрь 2005 г.
S3A Одобрение Руководящим комитетом в рамках 2 этапа и вынесение на общественное обсуждение. 27
октября 1993 г.
S3A

Текущая версия в рамках 4 этапа











S3A Одобрение Руководящим комитетом в рамках 4 этапа и рекомендация к принятию тремя регуляторными органами ICH. 27
октября 1994
S3A

Руководство по токсикокинетике:

Оценка системной концентрации в исследованиях токсичности

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

По достижении 4 этапа процесса ICH в рамках встречи Руководящего комитета ICH 27 октября 1994 г., данное руководство рекомендовано к принятию тремя регуляторными органами ICH

 

 

 

Руководство по токсикокинетике:

Оценка системной концентрации в исследованиях токсичности

1.   Введение

Данное руководство посвящено токсикокинетике исключительно в части разработки лекарственных средств, предназначенных для человека.

В данном контексте Фармакокинетическое изучение процессов всасывания, распределения, превращения, выделения исследуемого материала в токсических дозах.токсикокинетика означает получение фармакокинетических данных либо в качестве интегрального компонента при проведении доклинических исследований токсичности либо в специально разработанных поддерживающих исследованиях по оценке системной концентрации. Эти данные могут использоваться для интерпретации токсикологических исследований и их актуальности в контексте вопросов клинической безопасности (определение других терминов, используемых в данном документе, см. в Примечании 1).

Данное руководство разработано в целях лучшего понимания значения и практического применения токсикокинетических данных и предоставления рекомендаций по разработке стратегии проведения токсикокинетических испытаний. В руководстве подчеркивается необходимость интеграции фармакокинетики в испытания токсичности, что предполагает помощь в интерпретации результатов токсикологических исследований и обеспечения разработки рационального дизайна исследования.

Токсикокинетические испытания обычно включают в исследования токсичности и они представлены в данном документе в качестве «сопутствующих токсикокинетических испытаний» (Примечание 1). В качестве альтернативы данные могут быть представлены в других поддерживающих исследованиях, проводимых путем имитации условий исследований токсичности.

Токсикокинетические процедуры могут выступать в качестве средства получения фармакокинетических данных при многократном введении испытуемому виду животных, при условии мониторинга соответствующих параметров, тем самым позволяя избежать дублирования исследований; оптимальный дизайн сбора данных позволит снизить необходимое количество животных.

Различные компоненты общей доклинической программы исследования фармакокинетики и метаболизма могут помочь в интерпретации результатов токсикологических исследований. Однако токсикокинетические данные концентрируются на кинетике нового лекарственного препарата при условиях, изучаемых в рамках самих исследований токсичности.

Таким образом, токсикокинетический раздел является неотъемлемой частью программы доклинических испытаний, и получаемые данные призваны повысить ценность полученных токсикологических данных как с точки зрения понимания исследований токсичности, так и в сравнении с клиническими данными в рамках оценки риска и безопасности у человека. Благодаря включению в исследования токсичности и сопоставлению доклинических и клинических исследований, основной фокус дается на интерпретацию испытаний токсичности, а не на характеристику основных фармакокинетических параметров изучаемой субстанции.

Поскольку разработка фармацевтического препарата – динамичный процесс, включавший постоянную взаимосвязь между доклиническими и клиническими исследованиями, жесткой детализованной процедуры проведения токсикокинетических исследований не разработано. Токсикокинетические данные необязательно должны собираться во всех исследованиях, а целесообразность получения подобных данных оценивается на основании научного суждения. Потребность в токсикокинетических данных и оценка воздействия в индивидуальных исследованиях токсичности должна быть основана на гибком поэтапном подходе и на индивидуальном процессе принятия решений, что позволило бы получить достаточно информации для оценки риска и безопасности.

2.   Цели токсикокинетического исследования и определяемые параметры

Основная цель токсикокинетического исследования:

-     описать системные концентрации, достигаемые у животных и их связь с уровнем дозы и периодом проведения исследования токсичности.

Вторичные цели:

-     определить связь между концентрациями, достигнутыми в исследованиях токсичности и результатами токсикологических исследований и провести оценку соответствия полученных данных параметрам клинической безопасности.

-     подтвердить (Примечание 1) выбор вида и режим терапии данным доклинических исследований токсичности.

-     предоставить информацию, которая в совокупности с результатами исслдований токсичности, позволяет разработать дизайн последующих доклинических исследований токсичности.

Этих целей можно достичь за счет заимствования одного или нескольких фармакокинетических параметров (Примечание 2) из измерений, проводимых в соответствующие моменты времени в ходе индивидуальных исследований. Такие измерения как правило, включают определение концентраций исходного препарата и/или его матеболита(ов) в плазме (либо цельной крови, либо в сыворотке), и их следует подбирать в индивидуальном порядке. AUC, Cmax и C(time) в плазме, цельной крови или сыворотке (Примечание 2) – наиболее часто используемые параметры оценки достигаемых концентраций в токсикокинетических исследованиях. Для некоторых веществ более целесообразно рассчитывать концентрацию на основе концентрации несвязанного вещества (белок плазмы).

Эти данные можно получить для всех животных в исследованиях токсичности в соответствующих подгруппах, в спутниковых группах (см. 3.5 и Примечание 1) или в индивидуальных исследованиях.

Исследования токсичности, сопровождающиеся адекватной поддержкой со стороны фармакокинетических данных, включают исследования токсичности однократных и многократных доз, исследования репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности. Токсикокинетическая информация также позволяет оценить последствия предлагаемого изменения химического пути введения препарата.

3.   Общие принципы к рассмотрению

3.1 Введение

В следующих параграфах рассмотрены некоторые общие принципы, которые следует учитывать при разработке дизайна индивидуальных исследований.

Следует учесть, что для исследований токсичности, регулируемых нормами Надлежащей лабораторной практики (GLP), сопутствующие токсикокинетические данные также должны соответствовать нормам GLP. Токсикокинетические исследования, ретроспективно предназначенные для генерации специфического набора данных при условиях, близко имитирующих условия проведения исследований токсичности, также должны соответствовать GLP, если данные исследования обязательно проводятся для оценки безопасности.

3.2 Количественное определение концентраций

Количественное определение системной концентрации обеспечивает оценку бремени для животных исследуемого вида и позволяет интерпретировать сходство и различие свойств токсичности для разных видов, групп и полов. Воздействие может быть представлено концентрациями в плазме (сыворотке или крови) либо AUC исходного вещества и/или метаболита(ов). При некоторых обстоятельствах могут быть запланированы исследования по изучению концентраций в тканях. При планировании исследований токсичности следует учитывать степень воздействия и дозозависимый характер в исследованиях у человека в терапевтических дозах (ожидаемых либо установленных) для достижения соответствующих концентраций при разных уровнях доз в исследованиях токсичности на животных. Также следует учитывать вероятность межвидовых различий фармакодинамических свойств субстанции (количественных или качественных).

Фармакодинамические эффекты либо Мера вредного воздействия исследуемого материала на организм в условиях однократного или многократного введения.токсичность также могут указывать на концентрацию или даже заменять фармакокинетические параметры при некоторых обстоятельствах.

Токсикокинетический мониторинг либо профильный анализ исследований токсичности позволяет определить, какой уровень концентрации был достигнут в ходе исследования и может также дать сигнал токсикологу о нелинейных дозозависимых изменениях концентрации (Примечание 3).  Токсикокинетическая информация может дать более качественную картину межвидовых сравнений, чем простые сравнения соотношения дозы / массы тела (площади поверхности тела).

3.3 Обоснование времени пробоотбора

Время взятия жидкостей организма в сопутствующих токсикокинетических исследованиях должно осуществляться по необходимости часто, но не настолько часто, чтобы повлиять на нормальный ход проведения исследования или вызвать недолжный физиологический стресс у животных (Примечание 4). В каждом исследовании количество моментов времени должно быть обоснованно достаточным для оценки концентрации (см. Пункт 3.2). Обоснование должно быть основано на кинетических данных, полученных в проводившихся ранее исследованиях токсичности, пробных исследованиях либо исследованиях подбора диапазона доз, на отдельных исследованиях на одной модели животных либо на других моделях при условии возможности надежной экстраполяции данных.

3.4 Влияние на определение уровня доз для достижения достаточного уровня воздействия

Определение уровня доз в исследованиях токсичности во многом определяется результатами токсикологических испытаний и фармакодинамического ответа для изучаемого вида животных. Однако при определении уровня дозы могут быть задействованы следующие токсикокинетические принципы.

3.4.1 Низкий уровень дозы

При низком уровне дозы, преимущественно не вызывающем токсических эффектов (Примечание 5) степень воздействия на животных в любом исследовании токсичности в идеале должна быть равна либо немного превышать максимально ожидаемую (или заведомо получаемую) у пациентов. Очевидно, что идеал не всегда может быть достигнут, и что низкие дозы часто приходится определять с учетом токсикологических аспектов, однако системная концентрация должна быть определена.

3.4.2 Промежуточный уровень доз

Концентрации при промежуточном уровне дозы в норме должна отражать соответствующую кратную величину (либо фракцию) концентрации при более низкой (либо при более высокой) дозе, в зависимости от целей проводимого исследования токсичности.

3.4.3 Высокий уровень доз

Высокий уровень доз в исследованиях токсичности в норме определяется по токсикологическим параметрам. Однако надлежит провести оценку концентраций, достигаемых при данном уровне доз.

В случае, когда токсикокинетические данные указывают на то, что всасывание препарата ограничивает концентрацию исходного препарата и/или его метаболита(ов) (Примечание 6), самый низкий уровень дозы вещества, производящего максимальное воздействие следует принять в качестве максимального уровня дозы (при отсутствии иных дозолимитирующих ограничений, Примечание 7).

Особое внимание следует уделить интерпретации результатов токсикологических исследований в рамках исследований токсичности (всех видов), если выбранные дозы приводят к нелинейной кинетике (Примечание 3). Однако нелинейная кинетика необязательно должна приводить к ограничению дозы в исследованиях токсичности либо к признанию недействительными полученных результатов. В данной ситуации токсикокинетические параметры могут хорошо помочь при оценке взаимосвязи между дозой и степенью воздействия.

3.5 Степень оценки воздействия в исследованиях токсичности

В исследованиях токсичности системную концентрацию можно оценить для соответствующего количества животных и дозовых групп (Примечание 8), что заложит основу для оценки риска.

Сопутствующие токсикокинетические исследования могут проводиться для всех животных либо для соответствующего процента животных, используемых для проведения основного исследования, либо в специальных сателлитных группах (Примечания 1 и 5). Как правило, образцы для получения токсикокинетических данных могут быть получены от основных исследуемых животных, при условии участия крупных животных, но в случае использования более мелких видов животных (грызунов) может потребоваться использование сателлитных групп.

Количество используемых животных должно как минимум быть достаточным для получения адекватных токсикокинетических данных. Если в основном исследовании участвуют самцы и самки, следует оценить концентрации у животных обоих полов, если невозможно обосновать отсутствие такой необходимости.

Токсикокинетических данных для исследований различной продолжительности не требуется при отсутствии существенных изменений режима дозирования (см. также 4.3).

3.6 Осложняющие факторы при интерпретации степени воздействия

Несмотря на то, что оценка степени воздействия, описанной выше, может обеспечить интерпретацию исследований токсичности и сравнение с воздействием на человека, следует учесть некоторые аспекты.

Следует учитывать межвидовые различия в связывании белков, всасывании тканями, свойствах рецепторов и метаболического профиля. Например, для компонентов с более высокой степенью связывания с белками может быть более целесообразным выражать степень воздействия в виде свободных (несвязанных) концентраций. Кроме того, осложняющими факторами могут стать Способность биологически активного вещества изменять физиологические параметры организма подопытного животного при многократном или однократном введении исследуемого материала.фармакологическая активность метаболитов, токсикологические характеристики метаболитов и антигенные свойства биотехнологических продуктов. Помимо этого, следует учитывать, что даже при относительно низких концентрациях в плазме, в отдельных органах и тканях могут наблюдаться высокие концентрации вводимого вещества и/или метаболитов.

3.7 Путь введения

Стратегия токсикокинетического анализа для использования альтернативных путей введения, например, ингаляционного, топикального либо парентерального, должна быть основана на фармакокинетических свойствах субстанции, вводимой предполагаемым методом.

Время от времени появляются предложения по принятию нового клинического пути введения лекарственного средства, например, для препарата, изначально разработанного для приема внутрь, может впоследствии быть рассмотрен вариант внутривенного пути введения. В данном контексте необходимо установить, насколько изменение клинического пути введения может снизить резерв безопасности.

Данный процесс может включать сравнение системной концентрации вещества и/или соответствующих метаболитов (AUC и Cmax) у человека, получаемых при использовании существующего и предлагаемого пути введения. Если новый путь введения приводит к увеличению AUC и/или Cmax, либо изменению пути метаболизма, следует пересмотреть вопрос об анализе безопасности на основе токсикологических и кинетических данных животных. Если концентрация значительно не изменяется при новом пути введения, дополнительные клинические исследования токсичности могут проводиться для оценки местной токсичности.

3.8 Определение метаболитов

Основная цель токсикокинетического анализа состоит в изучении системной концентрации препарата, достигаемой при введении его животным, используемым для токсикологических исследований. Однако при определенных обстоятельствах измерение концентрации метаболитов в плазме или других жидкостях организма имеет особое значение при проведении токсикокинетических исследований (Примечание 9).

-     В случае, когда вводимый препарат действует в качестве пролекарства и вводимый метаболит является основным активным веществом.

-     Если вещество в ходе метаболизма превращается в один или несколько фармакологически либо токсикологически активных метаболита, способные значительно повлиять на ответ на уровне тканей/органов.

-     Если вводимое вещество подвергается активному метаболизму, и измерение концентраций основного метаболита в плазме либо в тканях имеет смысл только в целях оценки концентрации после введения препарата в рамках исследований токсичности (Примечание 10).

3.9 Статистическая оценка данных

Данные должны обеспечить адекватную оценку степени концентрации. Однако вследствие серьезных внутри- и межиндивидуальных различий кинетических параметров и небольшого количества животных, участвующих в токсикокинетических исследованиях, высокой точности с точки зрения статистики, как правило, не требуется. Следует учитывать расчет среднего значения и медианы, а также оценку изменчивости, но в некоторых случаях данные отдельных животных важнее детального статистического анализа групповых данных.

В случае преобразования данных (например, логарифмического), должно быть предложено обоснование.

3.10 Аналитические методы

Интеграция фармакокинетических данных в исследования токсичности подразумевает раннюю разработку аналитических методов, в отношении которых должен проводиться непрерывный анализ выбора аналитов и матриц, по мере получения новой информации о метаболизме и межвидовых различиях.

Аналитические методы, которые предполагается использовать в токсикокинетических исследованиях, должны быть специфичными для анализируемого вещества и характеризоваться соответствующей точностью и прецизионностью. Предел количественного определения должен быть достаточным для измерения диапазона концентраций, которые предположительно должны быть достигнуты в рамках токсикокинетического анализа.

Должен быть установлен выбор аналита и анализируемой матрицы (биологические жидкости или ткани) и возможное воздействие эндогенных компонентов образца каждого типа (каждого биологического вида). Как правило, матрицами выбора для токсикокинетических исследований являются плазма, сыворотка либо цельная кровь.

Если лекарственная субстанция представляет собой рацемат или иную смесь энантиомеров, следует дать дополнительное обоснование выбора аналита [рацемата или энантиомера(ов)].

Аналит и матрица, изучаемые в доклинических исследованиях, в идеале должны совпадать с изучаемыми в клинических исследованиях. Если в доклинических и клинических исследованиях используются разные методы анализа, все они должны быть надлежащим образом валидированы.

3.11 Отчетность

Должен быть предоставлен полный анализ токсикокинетических данных, оценки результатов и следствий в целях интерпретации результатов токсикологических исследований.

Должен быть изложен план аналитического метода, либо приведена ссылка на него. Кроме того, должно быть дано обоснование выбора анализируемой матрицы и измеряемого аналита (см. пункты 3.8 и 3.10).

Позиция отчета в заявке будет зависеть от того, насколько специфичны данные по отношению к любому из исследований токсичности, и насколько они подтверждают результаты анализа токсичности.

4.   Токсикокинетические анализы в различных областях исследования токсичности – специфические аспекты

4.1 Введение

На основании принципов проведения токсикокинетического анализа, изложенных выше, следующие специфические условия относятся к отдельным областям анализа токсичности. Частота мониторинга или анализа профиля концентраций при необходимости может быть увеличена либо снижена.

Может быть целесообразно отбирать образцы только от отдельных животных, что может помочь в интерпретации результатов токсикологических исследований для данного биологического вида.

4.2 Исследования токсичности однократных доз

Подобные исследования часто проводятся на очень ранней фазе разработки до разработки биоаналитического метода, поэтому токсикокинетический мониторинг этих исследований, как правило, провести невозможно. При проведении подобных исследований могут быть взяты образцы плазмы, которые могут быть сохранены для последующего анализа при необходимости. В этом случае могут потребоваться соответствующие данные о стабильности аналита в образцах изучаемого матрикса.

В качестве альтернативы, после завершения исследования токсичности однократного введения могут проводиться дополнительные токсикокинетические исследования для получения ответов на конкретные вопросы, которые могут возникнуть в ходе проведения исследования.

Результаты кинетических исследований однократных доз могут помочь выбрать состав препарата и определить скорость и продолжительность сохранения концентрации в рамках интервала дозирования. Это может помочь при выборе соответствующих уровней доз для использования в дальнейших исследованиях.

4.3 Исследования токсичности многократных доз

Режим терапии (Примечание 11) и вид животных должен по возможности выбираться с учетом фармакодинамических и фармакокинетических принципов. Это может быть невозможно для самых первых исследований, когда еще не имеется данных о фармакокинетике у животных и человека.

Токсикокинетический анализ должен быть надлежащим образом включен в дизайн исследований. Он может включать определение профиля или мониторинг концентраций (Примечание 1) при определенных уровнях доз вначале и ближе к концу периода терапии в рамках первого исследования многократных доз (Примечание 12). Процедура, применяемая для дальнейших исследований, будет зависеть от результатов первого исследования и от изменения предлагаемого режима терапии. Мониторинг либо анализ профиля могут быть расширены, снижены либо модифицированы для определенных веществ при появлении проблем с интерпретацией ранее проводившихся исследований токсичности.

4.4 Исследования генотоксичности

В случае отрицательных результатов исследований генотоксичности in vivo может быть целесообразным представить системную концентрацию, достигаемую у использованного животного или охарактеризовать концентрацию в соответствующей ткани.

4.5 Исследования канцерогенности (онкогенности)1

4.5.1    Наблюдательные исследования либо исследования по определению оптимальной дозы

Соответствующий мониторинг либо определение профиля исследований должно быть предпринято для получения токсикокинетических данных, которые могут помочь при планировании основных исследований (см. 4.5.2). Особое внимание следует обращать на виды и линии животных, которые не участвовали в предшествующих исследованиях токсичности, и на использование путей и методов введения, используемых впервые.

Особое внимание следует обратить на получение соответствующих токсикокинетических данных при предполагаемом введении исследуемого препарата с пищей (Примечание 13).

Токсикокинетические данные могут помочь определить уровень дозы в свете информации о клинических концентрациях и в случае, когда нелинейная кинетика (Примечание 3) может осложнить интерпретацию результатов исследования.

В принципе, идеальный дизайн исследования предполагает, что уровень доз в исследованиях онкогенности обеспечит диапазон системных концентраций, превышающих максимальную терапевтическую концентрацию, достигаемую у человека, за счет смены кратных значений. Однако установлено, что на идеальный принцип подбора доз могут оказывать влияние неизбежные проблемы, обусловленные используемым биологическим видом животного. Таким образом, акцент данного руководства делается на необходимость оценки системной концентрации исходного препарата и/или его метаболитов при определенном уровне доз и на определенных этапах исследования онкогенности, так что результаты исследования могут быть рассмотрены в контексте сравнительной концентрации в модели животных и человека.

Наиболее высокая доза с учетом знания возможной системной концентрации у исследуемых животных и у человека, может являться приемлемой конечной точкой при исследовании потенциала канцерогенности. Исторически для выбора максимальной дозы часто использовалась конечная точка анализа токсичности1.

4.5.2    Основные исследования

Определение режима терапии, вида и линии животных по возможности должно проводиться с учетом имеющейся фармакокинетической и токсикокинетической информации. На практике большинство исследований проводятся на крысах и мышах.

Как упоминалось во введении к данному разделу рекомендуется получить подтверждение в ходе мониторинга соответствия степени воздействия в основном исследовании профилям кинетического анализа, установленным в автономных исследованиях или в специфических исследованиях определения оптимальной дозы. Подобный мониторинг актуален на разных этапах исследования, но необязателен после шести месяцев.

4.6 Исследования репродуктивной токсичности

4.6.1    Введение

Прежде чем начинать исследования репродуктивной функции желательно получить некоторую информацию о фармакокинетике, поскольку она может указать на необходимость коррекции выбора животного, дизайна исследования и схемы дозирования. На данном этапе не требуется сложной информации или данных для беременных или кормящих самок животных. На этапе оценки исследования, в зависимости от полученных результатов, может потребоваться оценка дальнейшей информации о фармакокинетике беременных или кормящих самок животных.

Ограничение концентрации в исследованиях репродуктивной токсичности обычно определяется токсичностью для беременных самок. Поэтому несмотря на то, что мониторинг токсикокинетики в исследованиях репродуктивной токсичности в некоторых случаях может быть ценным, особенно в случае компонентов с низкой токсичностью, в подобных данных обычно нет необходимости в отношении всех веществ.

В случаях, когда достаточность системных концентраций может быть поставлена под вопрос вследствие отсутствия фармакологического ответа или токсических эффектов, токсикокинетические принципы могут быть успешно применены для определения концентраций, достигаемых при дозировании на различных этапах репродуктивного процесса.

Для получения токсикокинетических данных может быть использована сателлитная группа самок животных.

4.6.2    Исследования фертильности

На данные исследования распространяются общие принципы, применимые к исследованиям токсичности многократных доз (см. 4.3). Необходимость мониторинга этих исследований будет зависеть от используемой схемы дозирования и от уже имеющейся информации по результатам ранее проводившихся исследований на выбранном виде животных.

4.6.3    Исследования на беременных и кормящих самках животных

Схема терапии в период воздействия должна быть выбрана с учетом токсикологических результатов и фармакокинетических и токсикокинетических принципов.

Следует учесть вероятность отличия кинетических параметров у беременных и не беременных самок животных.

Токсикокинетический анализ может включать определение воздействия на самок, эмбрионы, плоды и новорожденных в установленные дни (Примечание 14). Секреция в молоке может оцениваться для определения роли в воздействии на новорожденных. В некоторых ситуациях могут потребоваться дополнительные исследования для изучения передачи препарата эмбриону/плоду либо выделения с молоком.

Следует учитывать интерпретацию исследований репродуктивной токсичности в биологических видах, в которых невозможно установить плацентарную передачу вещества.

5.   Дополнительные примечания

Примечание 1 Определения выражений, встречающихся в данном «Руководстве»:

Аналит: химическое вещество, анализируемое в выбранных биологических образцах.

Матрица: кровь, плазма, моча, сыворотка или другие жидкости или ткани, выбранные для анализа.

Сопутствующий токсикокинетический анализ:

Токсикокинетический анализ, проводимый в рамках исследования токсичности всех животных либо соответствующих подгрупп, либо сателлитных групп животных.

Воздействие: воздействие определяется фармакокинетическими параметрами, указывающими на местную и системную нагрузку исследуемого препарата и/или его метаболитов на исследуемый вид животных. Самыми часто используемыми параметрами являются площадь под матричным уровнем кривой концентрации-времени (AUC) и/или измерение матричных концентраций ожидаемого времени до достижения пиковой концентрации Cmax, или в любой другой выбранный момент времени C(time). В некоторых случаях более подходящими являются другие параметры.

Мониторинг: взятие небольшого количества образцов матрицы (например, 1-3) в течение интервала дозирования для оценки C(time) или Cmax.

Анализ профиля: взятие (например, 4-8) образцов матрицы в рамках интервала дозирования для оценки Cmax и/или C(time) и площади под кривой концентрации/времени матрицы (AUC).

Сателлитные группы :

Группы животных, включенные в дизайн и план проведения исследования токсичности, получающие терапию и содержащиеся при условиях, аналогичных условиям содержания и терапии животных в основном исследовании, но используемые для токсикокинетического исследования.

Поддержка: в контексте исследования токсичности подтверждение дизайна исследования токсичности в соответствии с принципами проведения исследований фармакокинетики и метаболизма. Процесс может включать два отдельных этапа:

a) подтверждение с использованием токсикокинетических принципов, воздействия на животных с достижением соответствующих уровней системных концентраций изучаемого препарата (см. пункт 3.4.) и/или его метаболита(ов).

b) подтверждение приемлемости метаболического профиля изучаемого биологического вида. Подтверждающие данные как правило получают по результатам исследований метаболизма на животных и с участием человека.

Валидация: в контексте аналитического метода – подтверждение точности, прецизионности, воспроизводимости, ответа и специфичности аналитического метода относительно изучаемой биологической матрицы и определяемого в количественном выражении аналита.

Примечание 2 Символы и определения в соответствии с «Manual of Symbols, Equations and Definitions in Pharmacokinetics» Committee for Pharmacokinetic Nomenclature of the American College of Clinical Pharmacology, Philadelphia, PA, May 1982:

Cmax   Максимальная (пиковая) концентрация.

C(time) Максимальная концентрация в определенной точке времени после введения установленной дозы.

tmax Время до достижения пиковой или максимальной концентрации после введения препарата.

AUC(0-t)  Площадь под кривой концентрация-время от нулевой точки до времени t. Следует уточнить, что AUC(0-infinity) – частный случай от AUC(0-t).

Для некоторых веществ могут быть более актуальны другие анализы, например, выведения с мочой. Другие параметры, например, биодоступность, период полувыведения, фракция несвязанного препарата и объем распределения, также могут иметь значение при интерпретации токсикокинетических данных. Следовательно, выбор параметров и моментов времени должен осуществляться в индивидуальном порядке с учетом общих принципов, изложенных в разделе 3.

Примечание 3 Увеличение концентрации может возникнуть неожиданно в результате нелинейной кинетики вследствие насыщения процесса клиренса. Увеличение концентрации также может произойти в ход