Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

S7B Доклиническая оценка потенциальной отложенной реполяризации желудочков (удлинение интервала QT) при применении лекарственных средств, предназначенных для человека

МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

 

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

Доклиническая оценка потенциальной отложенной реполяризации желудочков (удлинение интервала QT) при применении лекарственных средств, предназначенных для человека

S7B

Действующая версия 4 этапа

от 12 мая 2005 г.

Данное Руководство было разработано соответствующей Экспертной рабочей группой ICH, оно было представлено на рассмотрение регуляторным органам в рамках процесса ICH. На 4 этапе процесса финальный проект рекомендован для принятия регуляторными органами Европейского Союза, Японии и США.

 

S7B
История создания документа























Первая кодификация История Дата Новая кодификация

ноябрь 2005 г.
S7B Одобрение Руководящим комитетом в рамках 2 этапа и вынесение на общественное обсуждение. 7 февраля 2002 г. S7B
S7B По причинам научного и процедурного характера руководство было пересмотрено и вновь одобрено наблюдательным советом в виде документа 2 этапа. 10 июня 2004 г. S7B

Текущая версия в рамках 4 этапа











S7B Одобрение Руководящим комитетом в рамках 4 этапа и рекомендация к принятию тремя регуляторными органами ICH. 12 мая 2005 г. S7B

 

Доклиническая оценка потенциальной отложенной реполяризации желудочков (удлинение интервала QT) при применении лекарственных средств, предназначенных для человека

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

По достижении 4 этапа процесса ICH в рамках встречи Руководящего комитета ICH 12 мая 2005 г., данное руководство рекомендовано к принятию тремя регуляторными органами ICH

 

Доклиническая оценка потенциальной отложенной реполяризации желудочков (удлинение интервала QT) при применении лекарственных средств, предназначенных для человека

 

1. ВВЕДЕНИЕ

Оценка эффектов лекарственных средств на реполяризацию желудочков и риск проаритмии подлежит активному изучению. В случае появления в будущем дополнительных данных (доклинических и клинических) они будут проходить оценку, и данное руководство будет соответствующим образом пересматриваться.

1.1 Цель руководства

Данное руководство описывает стратегию доклинических испытаний для оценки потенциальной способности испытуемого вещества к задержке реполяризации желудочков. Данное руководство включает информацию о доклинических анализах и интегрированной оценке риска.

1.2 Справочная информация

Интервал QT (время от начала регистрации комплекса QRS до конца Т-волны) электрокардиограммы (ЭКГ) представляет собой параметр оценки продолжительности деполяризации и реполяризации желудочков. Удлинение интервала QT может быть врожденным либо приобретенным (например, опосредованных лекарственным средством). При отсроченной желудочковой реполяризации и удлинении интервала QT существует повышенный риск желудочковой тахиаритмии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», особенно при сочетании с другими факторами риска (например, гипокалиемией, структурным заболеванием сердца, брадикардией). Таким образом, огромное внимание уделяется потенциальным проаритмическим эффектам лекарственных средств, связанных с удлинением интервала QT.

Реполяризация желудочков, определяемая продолжительностью потенциала действия сердечной мышцы, представляет собой сложный физиологический процесс. Она представляет собой результат действий многих мембранных ионных каналов и транспортных белков. При определенных физиологических условиях на функции ионных каналов и переносчиков влияют многие факторы, включая, в числе прочего, внутриклеточные и внеклеточные концентрации ионов, мембранный потенциал, межклеточное электрическое взаимодействие, частота сердечных сокращений, активность автономной нервной системы. Метаболическое состояние (например, кислотно-щелочной баланс), место и тип кардиомиоцитов также имеют значение. Потенциал действия желудочков у человека состоит из пяти последовательных фаз:

- фаза 0: Движение потенциала действия в первую очередь является следствием быстрого импульсного притока Na+ (INa) через каналы Na+;

- фаза 1: Окончание движения потенциала действия и фаза ранней реполяризации вследствие инактивации Na+ каналов и импульсного оттока K+ (Ito) через каналы K+ ;

- фаза 2: плато потенциала действия отражает баланс между притоком Ca2+ (ICa) через каналы L-типа Ca2+ и внешней реполяризацией потоков K+;

- фаза 3: Постоянное движение вниз потенциала действия в поздней фазе реполяризации вследствие оттока K+ (IKr и IKs) K+ потоки замедленного выпрямления;

- фаза 4: Потенциал покоя поддерживается K+ током аномального входящего выпрямления (IK1).

Удлинение потенциала действия может быть обусловлено при снижении степени инактивации входящих Na+ или Ca2+ потоков, повышении активации тока Ca2+ или подавления одного или нескольких внешних токов K+. Быстро и медленно активирующиеся компоненты калиевого тока замедленного выпрямления, IKr и IKs, по-видимому играют наиболее значимую роль при определении продолжительности потенциала действия, а следовательно, и интервала QT. Ген альфа-субъединицы калиевого канала человека (hERG) и ген KvLQT1 кодируют пороформирующие белки KCNH2 и KCNQ1, представляющие a-субъединицы калиевых каналов человека, отвечающие за IKr и IKs соответственно. Эти a-субъединичные белки могут формировать гетероолигомерные комплексы с вспомогательными b-субъединицами (т.е. продукты генов MiRP и MinK), которые предположительно обладают способностью модуляции воротного механизма канальных белков. Самым распространенным механизмом удлинения интервала QT лекарственными средствами является подавление калиевых токов замедленного выпрямления, отвечающих за IKr.

1.3 Область применения данного руководства

Данное руководство расширяет и дополняет «Руководство ICH по фармакологическим исследованиям лекарственных средств, предназначенных для человека» (ICH S7A). Данное руководство относится к новым химическим препаратам для человека и выводимым на рынок препаратам (например, в случае нежелательных клинических явлений, новых категорий пациентов, нового пути введения, которые вызывают ранее не изучавшиеся опасения). Условия, при которых подобные исследования не рекомендованы, описаны в руководстве ICH S7A.

1.4 Общие принципы

Принципы и рекомендации, описанные в руководстве ICH S7A, также применимы к исследованиям, проводимым в соответствии с настоящим руководством. Исследования QT in vitro IKr и in vivo, описанные в Разделах 2.3.1 и 2.3.2 при проведении в рамках государственной регистрации, должны проводиться в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики (GLP). Исследования отдаленных результатов, описанные в Разделе 2.3.5, должны проводиться в соответствии с нормами GLP в максимально полной степени.

Анализы in vitro и in vivo представляют собой комплементарные подходы, следовательно, по имеющимся данным, должны проводиться оба типа анализов.

Исследовательский подход и признаки риска следует рассматривать индивидуально для исследуемого вещества, в зависимости от его профиля фармакодинамики, фармакокинетики и безопасности.

2. РУКОВОДСТВО

2.1 Цели исследований S7B

Цели исследований следующие: 1) установление потенциала исследуемого вещества и его метаболитов к отсрочиванию реполяризации желудочков и 2) соотнесение степени отложенной реполяризации желудочков и концентраций исследуемого вещества и его метаболитов. Результаты исследований можно использовать для установления механизма действия и с учетом другой информации для оценки риска отложенной реполяризации желудочков и удлинения интервала QT у человека.

2.2 Условия выбора и дизайн исследований

Доклинические исследования позволяют ответить на следующие вопросы:

- Ионные токи, измеряемые в изолированных кардиомиоцитах животных или человека, культивированных линиях кардиомиоцитов, либо в гетерологичных системах экспрессии клонированных ионных каналов человека;

- Параметры потенциала действия в изолированных препаратах либо специфические электрофизиологические параметры, указывающие на продолжительность потенциала действия у анестезированных животных;

- Параметры ЭКГ, измеряемые у животных в сознании или под анестезией;

- Проаритмические эффекты, измеряемые в изолированных препаратах или у животных.

Как показано выше, четыре функциональных уровня могут исследоваться методами in vitro и/или in vivo. Результаты, полученные в результате анализа четырех функциональных уровней, перечисленных выше, считают полезными и взаимодополняющими.

Электрофизиологические исследования in vitro позволяют изучить потенциальные клеточные механизмы, которые могут быть не очевидны, исходя из данных исследований in vivo. Изменение других параметров работы сердечно-сосудистой системы либо воздействие на разные ионные каналы может усложнить интерпретацию данных. Для решения проблемы могут использоваться дополнительные анализы на других системах. Несмотря на то, что отложенная реполяризация может возникнуть вследствие модуляции нескольких типов ионных каналов, подавление IKr – наиболее распространенный механизм лекарственно индуцированного удлинения интервала QT  у человека.

Модели in vivo имеющие полный набор молекулярных, биохимических и физиологических систем, также могут быть информативны с точки зрения ответа на исследуемое вещество у человека. Тщательно продуманные и проводимые исследования in vivo позволяют провести оценку исходного вещества и его метаболитов и позволяют оценить резерв безопасности. Оценка ЭКГ in vivo обеспечивает получение информации о свойствах проводимости и факторах воздействия вне сердечно-сосудистой системы (например, со стороны автономной нервной системы). Исследования параметров потенциала действия обеспечивают информацию о интегрированной активности множества ионных каналов в сердце.

S7B ICH

2.3 Стратегия проведения доклинических тестов

В следующих разделах представлена общая стратегия проведения доклинических испытаний при оценке риска отложенной реполяризации желудочков и удлинения интервала QT, прагматическая и основанная на имеющейся информации. На рисунке представлены   не специфические тест-системы или дизайн исследований, а компоненты стратегии исследований.

2.3.1 Анализ Ikr in vitro

В анализе IKr in vitro представлена оценка воздействия на ионный ток нативного или экспрессируемого IKr каналом белка, например, белка, кодируемого hERG (см. раздел 3.1.2).

2.3.2 Анализ QT in vivo

При помощи анализа QT in vivo определяют индекс реполяризации желудочков, например, интервал QT (см. раздел 3.1.3).  Данный анализ направлен на достижение целей, устанавливаемых в исследованиях ICH S7A (основной батареи исследований сердечно-сосудистой системы) и S7B.  Это позволит снизить количество животных и других ресурсов для проведения исследований.

2.3.3 Химический/фармакологический класс

Следует учитывать то, принадлежит ли исследуемое вещество к химическому/фармакологическому классу, некоторые компоненты которого способствуют удлинению интервала QT у человека (например, нейролептики, антагонисты гистаминового рецептора Н-1, фторхинолоны). Данный фактор по возможности должен влиять на выбор исследуемого препарата и должен быть включен в интегрированную оценку риска.

2.3.4 Актуальная доклиническая и клиническая информация

Дополнительная информация по интегрированной оценке риска может включать результаты:

- Фармакодинамических исследований;

- Токсикологических исследований / исследований безопасности;

- Фармакокинетических исследований, включая исследования концентрации исходного вещества и его метаболитов в плазме (включая данные исследований с участием человека, при их наличии);

- Исследования лекарственных взаимодействий;

- Распределение в тканях и исследования накопления;

- Пострегистрационное наблюдение.

2.3.5 Исследования отдаленных результатов

Исследования отдаленных результатов направлены на получение дополнительной информации или расширение понимания потенциальной способности исследуемого вещества вызывать отложенную реполяризацию желудочков или удлинение интервала QT у человека. Подобные исследования могут дать дополнительную информацию о активности, механизме действия, наклоне кривой доза/ответ, величины ответа. Исследования отдаленных результатов направлены на решение конкретных задач, а следовательно, могут иметь различный дизайн для исследований in vivo или in vitro.

В случаях, когда результаты доклинических исследований противоречивы и/или результаты клинических исследований отличаются от результатов доклинических исследований, для изучения причин подобных разногласий могут проводиться исследования ретроспективной оценки или доклинические исследования отдаленных результатов. Результаты исследований отдаленных результатов могут иметь большое значение в рамках интегрированной оценки риска.

Актуальная доклиническая и клиническая информация, а также следующие факторы, следует учитывать при определении и выборе дизайна исследований отдаленных результатов:

- Использование анализа реполяризации желудочков, позволяющего оценить параметры потенциала действия в изолированных кардиологических препаратах (см. раздел 3.1.2);

- Использование специфических электрофизиологических параметров, свидетельствующих о продолжительности потенциала действия у анестезированных животных (см. раздел 3.1.3);

- Многократное введение исследуемого вещества;

- Выбор вида и пола животных;

- Использование индукторов и ингибиторов метаболизма;

- Использование параллельных положительных контрольных веществ или других контрольных препаратов (см. раздел 3.1.1);

- Подавление других каналов, ранее не изучавшихся;

- Измерение электрофизиологических параметров в разные моменты времени;

- Посторонние факторы при проведении исследований на животных в сознании, ограничивающие возможность интерпретации данных, например, опосредованного исследуемым веществом воздействия на частоту сердечных сокращений или автономный тон, токсические проявления, такие как тремор, судороги, рвота.

2.3.6 Интегрированная оценка риска

Интегрированная оценка риска представляет собой оценку результатов доклинических исследований, включая результаты исследований отложенных результатов, и другой существующей информации. Интегрированная оценка риска должна быть научно обоснована и индивидуально установлена для исследуемого вещества. Подобная оценка может помочь при определении дизайна клинических исследований и интерпретации их результатов. По возможности интегрированная оценка риска должна быть включена в брошюру исследователя и в обзор доклинических данных (ICH M4). В зависимости от этапа разработки лекарственного средства, интегрированная оценка риска должна учитывать следующие факторы:

- Чувствительность и специфичность анализа

- Активность исследуемого вещества в рамках исследований S7B относительно контрольного вещества;

- Взаимосвязь между степенью воздействия вследствие влияния на реполяризацию и вызывающих первичный фармакодинамический эффект у животных, применяемых в доклинических исследованиях, либо предположительный терапевтический эффект у человека;

- Участие метаболитов в удлинении интервала QT, а также различия метаболизма у человека и животных.

2.3.7 Подтверждение риска

Подтверждение риска - это общий вывод по результатам интегрированной оценки риска исследуемого вещества в отношении поздней реполяризации желудочков и удлинения интервала QT у человека.

2.4 Сроки проведения доклинических исследований S7B и интегрированной оценки риска по отношению к клинической разработке

Следует запланировать проведение доклинических исследований S7B по оценке риска отложенной реполяризации желудочков и удлинения интервала QT до первого опыта применения у человека. Полученные результаты, в рамках интегрированной оценки риска, могут способствовать планированию и интерпретации данных последующих клинических исследований.

3. ТЕСТ-СИСТЕМЫ

3.1 Оценка тест-систем

В данном разделе представлен обзор методик, применяемых в настоящее время для оценки потенциальной способности исследуемого вещества отсрочить реполяризацию желудочков или удлинить интервал QT. При выборе оптимальных тест-систем следует учесть следующие факторы

- Научная обоснованность и устойчивость методики анализа и конечных точек эксперимента;

- Использование стандартизированных анализов и препаратов;

- Воспроизводимость результатов;

- Конечные точки / параметры анализов применимы для оценки риска для человека.

3.1.1 Использование положительного контроля и эталоны препаратов

Субмаксимальная эффективная концентрация положительного контрольного вещества должна использоваться для подтверждения восприимчивости препаратов in vitro к анализам ионных каналов и определения продолжительности потенциала действия. В случае исследований in vivo для валидации и установления чувствительности тест-системы должны использоваться положительные контрольные препараты, но их не следует включать в каждое исследование.

Для исследуемых веществ, принадлежащих к химическому/фармакологическому классу препаратов, приводящих к удлинению интервала QT у человека, использование параллельного эталонного препарата (принадлежащего к тому же классу препаратов) в исследованиях in vitro и in vivo следует учитывать при анализе эффективности исследуемого вещества по отношению к препаратам сравнения.

3.1.2 Электрофизиологические исследования in vitro

Электрофизиологические исследования in vitro дают ценную информацию о воздействии исследуемого вещества на продолжительность потенциала действия и/или ионные каналы сердца. Эти анализы играют важную роль в оценке потенциала удлинения интервала QT и выявлении клеточных механизмов, влияющих на реполяризацию. Электрофизиологические Это исследования, в которых в качестве тест-систем используют не многоклеточные целостные организмы, а микроорганизмы или материал, изолированный от целостных организмов, или их имитации. Многие исследования in vitro являются краткосрочными исследованиями.исследования in vitro предполагают использование одноклеточных (например, системы гетерологичной экспрессии, разъединенные кардиомиоциты) или многоклеточных (например, волокна Пуркинье, сосочковые мышцы, трабекулы, перфузируемый миокард, интактное сердце) препараты. Гетерологичные системы экспрессии, в которых белки ионных каналов человека экспрессируются в некардиологических клеточных линиях, используют для оценки воздействия исследуемого вещества на специфический ионный канал. Разъединенные миоциты технически более сложны, чем системы экспрессии, но они подходят для оценки воздействия как на продолжительность потенциала действия, так и на ионные каналы. Несмотря на то, что одноклеточные препараты менее стабильны, при их использовании минимизируются диффузионные барьеры к участку действия. Многоклеточные препараты представляют собой стабильные тест-системы, позволяющие изучать продолжительность потенциала действия. Анализ параметров потенциала действия в каждой фазе, например Vmax для фазы 0 (INa), APD30 или APD40 для фазы 2 (ICa) и «триангуляция» для фазы 3 (IK) могут использоваться для изучения воздействия на специфические каналы, отвечающие за эти фазы. Кроме того, некоторые параметры, полученные при анализе препарата сердца Лангендорфа, обеспечивают информацию относительно проаритмического риска.

Препараты тканей и клеток для анализов in vitro получают от различных лабораторных животных, включая кроликов, хорьков, морских свинок, собак, свиней и иногда человека. Ионные механизмы реполяризации у взрослых крыс и мышей отличаются от механизмов у более крупных видов животных и у человека (основной ионный канал, контролирующий реполяризацию у взрослых крыс и мышей Ito); следовательно, использование тканей этих животных нецелесообразно. Межвидовые различия, посредством которых ионные каналы сердца участвуют в реполяризации желудочков сердца и в продолжительности потенциала действия, следует учитывать при выборе тест-системы. При использовании собственных тканей или клеток сердца следует характеристики и источник препарата, поскольку распределение типов ионных каналов зависит от участка и типа клеток.

Концентрации исследуемого вещества в исследованиях In vitro должны находиться в широком диапазоне, охватывая и превышая ожидаемые максимальные терапевтические концентрации в плазме. Возрастающие концентрации следует изучать до полного описания кривой концентрация/ответ или до момента, когда концентрация будет ограничена физико-химическими эффектами. В идеале продолжительность воздействия должна быть достаточной для получения равновесных электрофизиологических эффектов, если этому не будет препятствовать жизнеспособность клеточного или тканевого препарата. Должна быть указана продолжительность воздействия. Соответствующий положительный контроль должен использоваться для установления чувствительности системы in vitro.

Факторы, которые могут повлиять или ограничить интерпретацию электрофизиологических исследований in vitro:

- На исследование высоких концентраций исследуемого вещества влияет ограниченная растворимость водных физиологических солевых растворов;

- Адсорбирование к стеклу или пластику либо неспецифическое связывание может привести к снижению концентрации исследуемого вещества в инкубационной или перфузионной среде;

- Концентрации исследуемого вещества могут быть ограничены цитотоксическими или физико-химическими свойствами исследуемого вещества, нарушающими целостность клеточной мембраны, что препятствует достижению электрофизиологических конечных точек.

- Клетки и ткани сердца имеют ограниченную способность к лекарственному метаболизму, поэтому исследования исходного вещества in vitro не позволяют получить информацию об эффектах метаболитов. В случае, если доклинические или клинические исследования in-vivo свидетельствуют об удлинении интервала QT, не соответствующем данным исследований in vitro исходного вещества, следует рассмотреть возможность проведения испытаний метаболитов в тест-системах in vitro.

В настоящее время изучаются новые технологии анализа калиевых каналов. Инновационные методы анализа активности ионных каналов применяются в целях предварительного скрининга исследуемых веществ с целью идентификации ведущих кандидатов. Прежде чем внедрять новые технологии в целях регистрации важно показать соответствие между традиционными и новыми технологиями.

Используются обязательные протоколы, в рамках которых исследуемые вещества изучают на предмет их способности заменять меченные блокаторы каналов hERG в клеточных линиях, экспрессирующих hERG. Однако конкуренция за участки связывания лиганда не дает информации об агонистических или антагонистических эффектах исследуемого вещества в отношении IKr. Кроме того, в рамках анализа не получится определять исследуемые вещества, связывающиеся с hERG в других участках, помимо радиолигандного связывания. Учитывая эти потенциальные ограничения, данное исследование не может заменить собой исследование методом фиксации напряжения, описанные выше.

3.1.3 Электрофизиологические исследования in vivo

На интактных моделях животных возможно проводить оценку реполяризации желудочков либо связанной с ней аритмии при оценке интегрированного воздействия на полный набор ионных каналов и типов клеток. Кроме того, у животных имеются потенциальные нейронные и гормональные влияния на фармакодинамический эффект этих лекарственных средств.

Интервал QT на ЭКГ – почти повсеместно используемая конечная точка при изучении воздействия исследуемого вещества на реполяризацию желудочков. В специализированных электрофизиологических исследованиях информацию о реполяризации желудочков (например, продолжительность монофазного потенциала действия и эффективный рефрактерный период) также можно получить в моделях in vivo. Дополнительные параметры безопасности, включая артериальное давление, частоту сердечных сокращений, интервал PR, продолжительность QRS и аритмии можно изучать одновременно.

Интервал QT и частота сердечных сокращений имеют противоположную нелинейную взаимосвязь, различную для разных биологических видов и животных внутри одного вида. Таким образом, изменение частоты сердечных сокращений влияет на интервал QT, что может повлиять на результаты оценки эффекта исследуемого вещества на реполяризацию желудочков и интервал QT. Существует две важные ситуации, в которых отмечается вариабильность частоты сердечных сокращений у животных. В одном случае, это обусловлено различиями автономного тона, а в другом – воздействием исследуемых веществ на частоту сердечных сокращений. Поэтому при интерпретации данных, полученных в результате анализа тест-систем in vivo, следует учитывать влияние на частоту сердечных сокращений одновременно происходящих изменений. В идеале данные об интервале QT, полученные после введения исследуемого вещества, следует сравнить с контрольными и исходными данными на фоне аналогичной частоты сердечных сокращений. Если вариабельность частоты сердечных сокращений не обусловлена исследуемым веществом, она может быть снижена за счет акклиматизации или использования анестезированных животных. В случае, если эффекты обусловлены действием исследуемого вещества, самым лучшим подходом было бы скорректировать интервал QT на частоту сердечных сокращений (QTc) при помощи поправки Базетта или Фредеричиа. Выбор формулы поправки на частоту сердечных сокращений должен быть обоснован с точки зрения данных, используемых для тест-системы. При наличии серьезных различий между терапевтической и контрольной группами, для оценки риска удлинения интервала QT применяемые формулы коррекции могут оказаться неэффективными. Альтернативный подход заключается в поддержании постоянной частоты сердечных сокращений методом кардиостимуляции. Анализ взаимосвязи QT/RR, включая коррекцию интервала QT при помощи формул для индивидуальных животных, также может быть обоснован.

Лабораторные животные, используемые для электрофизиологических исследований in vivo, включают собак, обезьян, свиней, кроликов, хорьков и морских свинок. Ионные механизмы реполяризации у взрослых крыс и мышей отличаются от механизмов у более крупных видов животных и у человека (основной ионный канал, контролирующий реполяризацию у взрослых крыс и мышей Ito); следовательно использование тканей этих животных нецелесообразно.

Диапазон доз должен соответствовать рекомендациям ICH S7A и по возможности должен включать или превышать ожидаемые концентрации у человека. Диапазон доз ограничивается непереносимостью исследуемого вещества животными, например, в случае возникновения рвоты, тремора либо гиперактивности. В исследованиях, предназначенных для определения взаимосвязи между степенью отсроченной реполяризацией желудочка и концентрациями исходного исследуемого вещества и его метаболитов, может применяться поддержание контролируемых концентраций методом постоянной внутривенной инфузии. Процедура контроля за ходом доклинического (неклинического) исследования и обеспечением его проведения, сбора данных и представления результатов исследования согласно протоколу, стандартным операционным процедурам и настоящему стандарту.Мониторинг воздействия исследуемого вещества и его метаболитов (см. ICH S3A) дает возможность интерпретировать данные о соотношении доза и концентрация-ответ и при необходимости разрабатывать исследования отдаленных результатов.

При проведении исследований и интерпретации результатов следует учитывать следующие факторы:

- Получение данных и методы анализа;

- Чувствительность и воспроизводимость тест-систем;

- Период дозирования и контрольные точки измерений;

- Частота сердечных сокращений и другие эффекты, влияющие на интерпретацию данных об интервале QT;

- Межвидовые и гендерные различия, например, по параметрам кардиоэлектрофизиологии, гемодинамики или метаболизма лекарственных средств;

- Лекарственные препараты, влияющие на несколько ионных каналов, могут привести к сложным зависимостям доза-реакция, трудно поддающимся интерпретации.

3.1.4 Симулируемые патологические условия и аритмии

Четких данных о взаимосвязи между задержкой реполяризации желудочков, обусловленной исследуемым веществом, и риском проаритмии нет. Логичной представляется прямая оценка проаритмического риска лекарственного вещества, способствующего удлинению интервала QT. Индексы проаритмической активности (например, электрическая нестабильность, временное и/либо пространственное распределение рефрактерности, обратная частотная зависимость, изменение конфигурации потенциала действия) и животные модели могут помочь при оценке проаритмии. Заинтересованные исследователи могут развивать эти модели и исследовать их целесообразность при оценке риска для человека.