Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

S5 Определение репродуктивной токсичности лекарственных средств и токсического воздействия на оплодотворящую способность самцов

МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

 

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH


Определение репродуктивной токсичности лекарственных средств и токсического воздействия на оплодотворяющую способность самцов


S5(R2)


Действующая версия 4 этапа
Базовое руководство от 24 июня 1993 г.
(Приложение от 9 ноября 2000 г., включенное в документ в ноябре 2005 г.)


 

Данное Руководство было разработано соответствующей Экспертной рабочей группой ICH, оно было представлено на рассмотрение регуляторным органам в рамках процесса ICH. На 4 этапе процесса финальный проект рекомендован для принятия регуляторными органами Европейского Союза, Японии и США.

S5(R2)
История документа












Первая кодификация История Дата Новая кодификация ноябрь 2005 г.

 

Базовое руководство: определение репродукивной токсичности лекарственных средств


















S5A Одобрение Руководящим комитетом в рамках 2 этапа и вынесение на общественное обсуждение. 19 сентября 1992 г. S5
S5A Одобрение Руководящим комитетом в рамках 4 этапа и рекомендация к принятию тремя регуляторными органами ICH. 24 июня 1993 г. S5

Приложение к базовому руководству: токсическое воздействие на оплодотворяющую способность самцов
























S5B Одобрение приложения  Руководящим комитетом в рамках 2 этапа и вынесение на общественное обсуждение. 30 марта 1995 г. в S5(R1)
S5B Одобрение приложения  Руководящим комитетом в рамках 4 этапа и рекомендация к принятию тремя регуляторными органами ICH. 29 ноября 1995 г. в S5(R1)
S5B(M) Одобрение минимальных поправок к приложению Руководящим комитетом без дальнейшего общественного обсуждения в рамках 4 этапа и  рекомендация к принятию тремя регуляторными органами ICH. 9 ноября 2000 г. в S5(R2)

Текущая версия в рамках 4 этапа










S5A и S5B(M) Базовое руководство переименовано в S5(R2) поскольку Приложение и его первая пересмотренная версия были включены в базовое руководство.

Новый заголовок: «Определение токсического действия лекарственных средств на репродуктивную функцию и оплодотворяющую способность самцов.Ноябрь 2005 г.S5(R2)

 

Часть I:


Определение репродуктивной токсичности лекарственных средств


Гармонизированное трехстороннее руководство ICH


Утверждено Управляющим комитетом ICH на 4 этапе процесса ICH


24 июня 1993 г.


1. ВВЕДЕНИЕ

1.1 Цель руководства

Имеются значительные пересечения методологии исследований потенциальной репрордуктивной токсичности химических веществ и лекарственных средств. В качестве первого этапа на пути к использованию более широкой методологии эффективных испытаний, данное руководство ставит целью консолидировать стратегию на основании дизайна исследований лекарственных средств. В руководстве должна быть отражена полная оценка безопасности лекарственных средств с точки зрения развития потомства. Предполагается, что испытания, в которых животные получают терапию на определенных этапах процесса репродукции лучше отражают воздействие лекарственных средств на человека и обеспечивают более специфичную идентификацию рискованных этапов. Хотя данный подход может быть применен к большинству лекарственных средств, длительное воздействие низких доз также оправдано и может быть организовано в виде исследований на одном или двух поколениях животных.

Фактическая стратегия испытаний должна быть обусловлена следующими обстоятельствами:

- Предполагаемое применение препарата, особенно в контексте репродукции,

- Форма лекарственного вещества и путь введения

- Препарат предназначен для применения у человека

- Использование существующих данных о токсичности, фармакодинамике, кинетике и сходства по структуре / активности с другими лекарственными веществами.

Для успешной реализации данной концепции необходим гибкий подход (Примечание 1). Ни в одном руководстве не может быть представлено информации, способной охватить все возможные случаи. Все участники обсуждения должны быть готовы к обсуждению и рассмотрению поправок в стратегию проведения испытаний в соответствии с современными этическими стандартами проведения исследований на человеке и животных. В области оценки воздействия на оплодотворяющую способность самцов, характеристик кинетики и метаболизма беременных и кормящих самок для оптимизации дизайна исследований требуется проведение дополнительных фундаментальных исследований.


Примечание 1 (1.1) Научная гибкость подхода

Данные рекомендации не обязательны к исполнению, они представляют собой скорее начальную, чем конечную точку в процессе обсуждения. Они являются основой для создания исследователем стратегии исследований в соответствии с имеющимися знаниями исследуемого материала и современных тенденций. В качестве дополнительного стимула в данном документе упомянуты альтернативные варианты дизайна исследований, однако при разработке стратегии можно воспользоваться и другими имеющимися либо собственными вариантами. Основная цель исследований – определить и выявить потенциальное токсическое действие на репродуктивную функцию.

Мелкие детали дизайна исследований и технических процедур не вошли в текст. Подобные решения справедливо лежат в области работы исследователя, поскольку технологии, подходящие для одной лаборатории, могут быть непригодны для другой. Исследователь должен использовать штатные возможности и ресурсы для оптимального выполнения задачи, и он знает как это сделать лучше, чем любой внешний специалист. Человеческие качества, отношение к делу, способности и последовательность в данном вопросу важнее, чем материальные ресурсы. В целях соблюдения требований GLP в тексте дана ссылка на соответствующие нормы.

1.2 Цель исследований

Цель исследований репродуктивной токсичности состоит в выявлении любого эффекта одного или нескольких активных веществ на репродуктивную функцию млекопитающих. С этой целью сами исследования и интерпретация их результатов должны быть взаимосвязаны со всеми другими фармакологическими и токсикологическими данными, чтобы установить, насколько потенциальный репродуктивный риск для человека выше, ниже, либо равен таковому при других проявлениях токсичности. Кроме того, исследования токсичности многократных доз обеспечивают получение важной информации о потенциальных рисках для репродукции, особенно оплодотворяющей функции самцов. Для того, чтобы экстраполировать результаты на человека (оценка релевантности) могут потребоваться данные о возможном воздействии на человека, сравнительной кинетике и механизмах репродуктивной токсичности.

Сочетание выбранных исследований должно учитывать воздействие зрелых взрослых особей и все стадии развития от зачатия до половой зрелости. Для определения непосредственных и латентных эффектов воздействия наблюдение должно продолжаться в течение полного жизненного цикла, т.е. от зачатия в одном поколении до зачатия в следующем поколении. Для удобства испытаний интегрированная последовательность может быть разделена на следующие этапы.

 

A. От периода до спаривания до зачатия (репродуктивная функция взрослых самцов и самок, развитие и созревание гамет, поведение при спаривании, оплодотворение).

B. От зачатия до имплантации (репродуктивные функции взрослых самок, предимплантационный период, развитие, имплантация).

C. От имплантации до закрытия твердого неба (репродуктивные функции взрослых самок, эмбриональное развитие, формирование основных органов).

D. От закрытия твердого неба до конца беременности (репродуктивные функции взрослых самок, развитие плода и рост, развитие органов и рост).

E. От рождения до отнятия от груди (репродуктивные функции взрослых самок, адаптация новорожденного к внематочной жизни, рост и развитие до отнятия от груди).

F. От отнятия от груди до полового созревания (развитие и рост после отнятия от груди, адаптация к самостоятельной жизни, достижение полной половой зрелости).

Временные рамки представлены в Приложении 2.


Примечание 2 (1.2) Временные рамки

В рамках настоящих рекомендаций время наступления беременности условно определено как день получения положительного вагинального мазка на наличие спермы и/или обнаружение пробки считается 0 днем беременности даже если спаривание произошло ночью. Если не указано иного, предполагается, что у крыс, мышей и кроликов имплантация происходит на 6-7 день беременности, а закрытие твердого неба – на 15-18 день беременности.

Другие условные предположения также допустимы, но они ДОЛЖНЫ быть определены в отчетах. Кроме того, исследователь должен быть последовательным и во всех исследованиях обеспечивать непрерывность терапии. Это рекомендуемая мера предосторожности во избежание перекрытия периода воздействия соответствующих исследований минимум на один день.

Точность времени спаривания должна быть четко установлена, поскольку это может повлиять на вариабильность эмбриональных и неонатальных параметров.

Аналогичным образом, для разводимого потомства день рождения будет считаться нулевым постнатальным днем или днем лактации, если не указано иного. Однако в части задержки либо продления родов может быть дана ссылка на посткоитальное время.


1.3.    Выбор исследований

В руководстве представлен дизайн исследований, в первую очередь, направленных на определение воздействия на репродуктивную функцию. При обнаружении подобного действия следует в индивидуальном порядке разрабатывать дальнейшие исследования, направленные на полную характеристику ответа (Примечание 3). Должно быть дано обоснование выбранного набора исследований, которое должно включать объяснение выбора дозировок.

Исследования следует планировать в соответствии с современными методами и учетом существующих знаний воздействия на репродуктивную функцию препаратов данного класса. Участие в исследованиях не должно причинять страдания животным и должно проводиться на минимальном количестве животных, необходимом для достижения общих целей. В случае, когда проводится предварительное исследование, его результаты должны учитываться и обсуждаться в рамках общей оценки (Примечание 4).

Примечание 3 (1.3) Первичные и вторичные испытания

В той или иной степени, все первичные испытания (руководство) имеют поверхностную природу, т.е. эффект в отношении одной конечной точки может иметь различное происхождение. Снижение размера помета может быть обусловлено сниженной овуляцией (меньше число желтых тел), более высокой смертностью до имплантации, более высокой постимплантационной смертностью либо непосредственной постнатальной смертностью. В свою очередь, случаи смерти могут являться следствием имевшегося ранее физического порока развития, который может более не проявляться в связи с последующими вторичными изменениями, и т.д. Особенно в отношении эффектов, возникающих с естественно низкой частотой среди контрольных животных, возможность различения эффектов, возникших в результате терапии или случайно зависит от связи с другими типами эффектов.

Токсическое вещество обычно вызывает эффекты нескольких типов, носящие дозозависимый характер. Например, индуцированный порок развития почти всегда сочетается с повышением смертности в эмбриональном периоде развития и повышением частоты менее тяжелых структурных изменений. Учитывая воздействие в рамках одной конечной точки следует рассмотреть возможность проведения вторичных исследований возможных связей, т.е. должна быть дана характеристика природы, масштаба и источника происхождения токсичности вещества. Характеристика также должна включать в себя идентификацию взаимосвязи доза/ответ в целях оценки риска, что отличает данную ситуацию от первичных тестов, где наличие либо отсутствие связи доза/ответ позволяет отличить различия, связанные с терапией от случайных различий.

Примечание 4 (1.3) Предварительные исследования

На этапе планирования либо начала исследований репродукции обычно уже имеется информация, полученная в ходе исследований острой токсичности либо токсичности при многократном введении доз продолжительностью не менее одного месяца. Данной информации может быть достаточно для определения доз для исследований репродуктивной токсичности.

При проведении адекватных предварительных исследований их результаты включают в обоснование выбора дозы в рамках основного исследования. Такие исследования следует подавать независимо от их статуса GLP. Это может позволить избежать необходимости использовать лишних животных для анализа.

2. КРИТЕРИИ ВЫБОРА ЖИВОТНЫХ

Используемые животные должны быть четко определены с точки зрения состояния здоровья, фертильности, плодовитости, распространенности аномалий развития, эмбриофетальной смертности и стабильности характеристик от исследования к исследованию. В рамках одного и нескольких исследований животные должны быть сравнимого возраста, массы тела и количества приплодов на начало исследования. Самый простой способ удовлетворить этим критериям – использовать молодых животных, достигших половой зрелости на момент спаривания, а самки должны быть неоплодотворенными.

2.1. Выбор вида и количество животных

Исследования надлежит проводить на млекопитающих. Как правило, желательно использовать животных того же вида и линии, что и в других токсикологических исследованиях. Самым распространенным биологическим видом при проведении исследований являются крысы в силу практичности, сравнимости с другими результатами, полученными для данного вида животных, и большой базе накопленных знаний по данному биологическому виду.

В исследованиях эмбриотоксичности традиционно использовался второй вид млекопитающих, чаще всего, кролики, поскольку они не относятся к отряду грызунов. Причины использования кроликов для исследований эмбриотоксичности включают обширный запас накопленных знаний, а также доступность и практичность данного биологического вида. Если кролики для данного вида испытаний не подходят, в индивидуальном порядке подбирается другой вид животных, не относящихся к отряду грызунов либо другой вид грызунов (Примечание 5).

Примечание 5 (2.1) Выбор вида и линии животных

При выборе вида и линии животного для проведения исследований репродуктивной токсичности следует с осторожностью подходить к выбору подходящей модели. Правильный выбор вида и линии животного для других токсикологических исследований может позволить избежать необходимости проведения дополнительных предварительных исследований. Если по результатам кинетических, фармакологических и токсикологических данных видно, что выбранный вид животного представляет собой подходящую модель для человека, может быть достаточно использования животных одного вида. Использовать второй вид животных нецелесообразно, если он не имеет аналогичных черт сходства с характеристиками человека. Преимущества и недостатки каждого вида (линии) животных следует рассматривать в контексте исследуемого вещества, выбранного дизайна исследования и последующей интерпретации результатов.

Все виды имеют свои преимущества. Крысы, и в меньшей степени, мыши – удачные модели для исследований общего характера. Кроликов, как вид не относящийся к отряду грызунов, реже используют для проведения исследований токсичности многократных доз и других исследований репродукции, в отличие от испытаний эмбриотоксичности. У кролика есть характеристики, которые способны сделать его удачной моделью для исследований фертильности, особенно оплодотворяющей способности самцов. При исследованиях на кроликах и собаках (которые часто используются в качестве второго вида в испытаниях хронической токсичности) целесообразно получать образцы спермы, не прибегая к болезненным методам (электроэякуляция) при проведении динамического анализа спермы. Большинство других видов животных нельзя назвать удачными универсальными моделями, их лучше всего использовать только для специфических исследований.

У всех животных имеются свои преимущества, например:

Крысы: чувствительны к половым гормонам, непригодны для анализа агонистов допамина в связи с зависимостью от пролактина в качестве основного гормона для установления и поддержания беременности на ранних сроках, высокочувствительны к нестероидным противовоспалительным препаратам на поздних сроках беременности

Мыши: высокая скорость метаболизма, чувствительность к стрессу, наиболее заметны кластеры мальформаций (возникающие у всех видов животных), малый размер плода.

Кролики: часто недостаточно данных о кинетике и токсичности, восприимчивы к некоторым антибиотикам и к нарушению на уровне пищеварительного тракта, клинические признаки бывает трудно интерпретировать.

Морские свинки: часто отсутствие данных о кинетике и токсичности, восприимчивость к некоторым антибиотикам и нарушение пищеварительного тракта, длительный эмбриональный период, недостаточность исторических данных.

Домашние свиньи и/или минисвиньи: кластеры мальформации с различной фоновой частотой, большое количество необходимого веществанеобходимо большое пространство для содержания, недостаточно исторических данных.

Хорьки: животные с ограниченным периодом спаривания при отсутствии специальных систем ухода (успех во многом зависит от взаимодействия между человеком и животным), недостаточность исторических данных.

Хомяки: внутривенный путь введения затруднен и почти невозможен, дозы могут оставаться в щечных мешках, животные могут быть очень агрессивны, для них характерны нарушения работы кишечника, дают чрезмерный тератогенный ответ на многие препараты, малый размер плода.

Собаки: животные с ограниченным периодом спаривания, имеются факторы инбридинга, недостаточно исторических данных.

Приматы: по кинетическим характеристикам  они могут отличаться от человека не менее, чем другие виды, недостаточно исторических данных, зачастую их слишком мало для выявления риска. Лучше всего их использовать скорее для характеристики относительно известных веществ с токсическим воздействием на репродуктивную систему, чем для того, чтобы выявить опасность.

2.2. Другие тест-системы

Другие тест-системы считают любыми развивающимися клеточными системами из клеток млекопитающих или не млекопитающих, тканей, органов либо культур организмов, развивающихся независимо in vitro либо in vivo. В интеграции с исследованиями на животных либо в целях приоритетного выбора с гомологичными сериями либо в качестве вторичных исследований для определения механизмов дейстия эти системы способны дать бесценную информацию и косвенно снизить количество животных, использованных в эксперименте. Однако им недостает сложности процессов развития и динамического обмена между организмами матери и плода. Эти системы не могут обеспечить отсутствие эффекта либо обеспечить перспективу с точки зрения риска / воздействия. Иными словами, не существует тест-систем альтернативных животным, доступным в настоящее время в рамках проведения тестов репродуктивной токсичности, проводимых в целях, изложенных в введении (Примечание 6).

Примечание 6 (2.2) Использование других тест-систем

Другие тест-системы были разработаны и использовались в рамках предварительных исследованийпрескрининг» либо выбор приоритетов) и вторичных испытаний.

Для предварительного исследования различных аналоговых серий веществ важно, чтобы потенциальный исход для целых животных был известен хотя бы для одного члена изучаемой серии (подразумевается, что эффекты ожидаемы). При помощи данной стратегии можно осуществлять выбор веществ для испытаний более высокого уровня.

Для вторичных испытаний либо дальнейшей характеристики другие тест-системы обеспечивают возможность более подробного изучения некоторых наблюдаемых процессов развития, например, для выявления специфических механизмов токсичности, установления взаимосвязи между концентрацией и ответом, выбора «чувствительных» периодов либо выявления эффектов определенных метаболитов.

3. ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ОТНОСИТЕЛЬНО ЛЕЧЕНИЯ

3.1     Дозировки

Выбор дозировок – одна из наиболее критичных проблем при составлении дизайна исследования репродуктивной токсичности. Выбор высоких доз следует основывать на данных существующих исследований (исследования фармакологии, острой и хронической токсичности и кинетических исследований, Примечание 7). Исследование токсичности при многократном введении продолжительностью около 2-4 недель обеспечивает близкую аппроксимацию продолжительности терапии в исследованиях репродуктивной функции с сегментированным дизайном. В случае, если не существует достаточной информации, рекомендуется проведение предварительных исследований (см. Примечание 4).

Примечание 7 (3.1) Выбор дозировок

Использование в исследованиях репродуктивной токсичности аналогичных доз, как и в исследованиях токсичности многократных доз позволит осуществить интерпретацию любых потенциальных эффектов на фертильность в контексте общей системной токсичности.

Ожидается индукция минимальной токсичности у матерей, получающих высокие дозы.

В зависимости от специфического вещества факторы, ограничивающие высокую дозировку, определенные в исследованиях токсичности высоких доз либо в предварительных исследованиях репродукции, могут включать:

снижение темпов прибавки массы тела

рост темпа увеличения массы тела, особенно в связи с нарушением механизмов гомеостаза

специфическая токсичность целевого органа

результаты общего анализа крови, биохимического анализа

чрезмерно увеличенный фармакологический ответ, который может быть определен или не определен в виде выраженных клинических реакций (например, седация, судороги)

физико-химические свойства исследуемого вещества или дозированной лекарственной формы, которая, в сочетании с путем введения, может накладывать практические ограничения на вводимое вещество. Во многих случаях адекватной предельной дозой может быть 1 г/кг/сут.

кинетические свойства могут принести пользу при определении воздействия высоких доз веществ с низкой токсичностьюОднако имеется мало смысла в повышении дозировки, если это не приводит к повышению концентрации в плазме либо ткани

- выраженный рост эмбриофетальной летальности в предварительных исследованиях.

После определения высокой дозы следует определять более низкие дозировки в нисходящем порядке. Их интервалы должны зависеть от кинетических и иных факторов токсичности. Несмотря на то, что желательно определить «уровень дозы без наблюдаемых нежелательных эффектов», приоритет следует  отдавать установлению интервалов достаточно близких для определения возможного характера изменений, связанного с дозировками (Примечание 8).

Примечание 8 (3.1) Определение взаимосвязи доза-ответ

Для многих переменных в исследованиях репродукции снижена способность различения случайных колебаний и эффекта терапии, и присутствие либо отсутствие тенденции в отношении дозировки может быть критически важным способом определения вероятности эффекта терапии. Следует учитывать, что в данных исследованиях дозозависимый ответ может быть резким, а введение интервалов между дозами – нежелательным. Если в рамках одного исследования предполагается попытка проведения анализа взаимосвязи доза-ответ для наблюдаемых эффектов, рекомендуется использовать минимум три уровня доз и соответствующие контрольные группы. В случае сомнений должна быть добавлена четвертая группа дозирования во избежание чрезмерно больших интервалов между дозами. Такая стратегия приведет к достижению «уровня отсутствия наблюдаемых видимых эффектов» для репродуктивных аспектов исследования. В противном случае предполагается, что исследуемое вещество требует более глубокого изучения и проведения дальнейших исследований.

3.2 Путь и частота введения.

В целом путь или пути введения должны быть аналогичны предполагаемым путям введения у человека. Один путь введения может быть приемлем, если можно показать аналогичные характеристики распределение (кинетический профиль), по сравнению с другими путями введения (Примечание 9).

Обычная частота введения – один раз в сутки, но следует учитывать возможность использования более или менее частой кратности введения с учетом кинетических переменных (см. также Примечание 10).

Примечание 9 (3.2) Воздействие разных путей введения

Если по существующим данным один путь введения приводит к более высокой нагрузке на организм, например, площади под кривой (AUC), нерационально проводить исследования других путей введения, приводящих к меньшей нагрузке на организм или представляющих серьезные практические трудности (например, ингаляционный путь введения). Прежде чем планировать новые исследования другого пути введения следует использовать имеющиеся данные о кинетике для установления необходимости проведения еще одного исследования.

3.3 Кинетика

Желательно иметь некоторую информацию по кинетическим характеристикам до начала исследований репродуктивной функции, поскольку это может свидетельствовать о необходимости коррекции выбора животного, дизайна исследования и схемы дозирования. На данном этапе информацию не следует подделывать или получать у самок в период беременности или лактации.

На этапе оценки исследования может потребоваться дополнительная информация о кинетических характеристиках у самок в период беременности или лактации в соответствии с полученными результатами (Примечание 10).

Примечание 10 (3.3) Кинетика у беременных животных

Кинетические исследования на самках в период беременности и лактации могут повлечь за собой определенные проблемы, связанные с быстрыми изменениями физиологических характеристик. Лучше всего решить эту проблему в рамках двух- или трехфазного подхода. При планировании исследов