Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

S1C(R2) Выбор доз при проведении исследований канцерогенности лекарственных средств

МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

 

 

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

Выбор доз при проведении исследований канцерогенности лекарственных средств

S1C(R2)

Действующая версия 4 этапа
Базовое руководство от 27 октября 1994 г.
(Приложение о предельной дозе от 17 июля 1997 г., включенное в документ в ноябре 2005 г.)

Пересмотрено 11 марта 2008 г.

Данное Руководство было разработано соответствующей Экспертной рабочей группой ICH, оно было представлено на рассмотрение регуляторным органам в рамках процесса ICH. На 4 этапе процесса финальный проект рекомендован для принятия регуляторными органами Европейского Союза, Японии и США.

S1C(R2)
История документа











Первая кодификация История Дата Новая кодификация

ноябрь 2005 г.

Базовое руководство: выбор доз для исследований канцерогенности лекарственных средств















S1 Одобрение Руководящим комитетом в рамках 2 этапа и вынесение на общественное обсуждение. 27
октября 1993 г.
S1
S1C Одобрение Руководящим комитетом в рамках 4 этапа и рекомендация к принятию тремя регуляторными органами ICH. 27
октября 1994 г.
S1C

Приложение к базовому руководству: включение предельной дозы и сопроводительные примечания

















S1C(R) Одобрение Руководящим комитетом в рамках 2 этапа и вынесение на общественное обсуждение. 6 ноября 1996 г. в S1C(R1)
S1C(R) Одобрение Руководящим комитетом в рамках 4 этапа и рекомендация к принятию тремя регуляторными органами ICH. 17
июля
1997 г.
в S1C(R1)

Первая пересмотренная версия (R1)









S1C и S1C(R) Базовое руководство переименовано в S1C(R1), поскольку Приложение было включено в базовое руководство.

Новый заголовок звучит следующим образом: «Выбор дозы для исследований канцерогенности лекарственных средств и предельные дозы».ноябрь 2005 г.S1C(R1)

Текущая версия в рамках 4 этапа









S1C(R2) Одобрение руководящим комитетом второй пересмотренной версии непосредственно в рамках 4 этапа без дальнейшего публичного обсуждения, подразумевающее удаление 2 примечания базового руководства и пересмотреть текст примечаний. Изменение заголовка, удален текст «и предельные дозы». Приложение интегрировано в текст.

В данной пересмотренной версии допустима также фармакокинетическая конечная точка 25, также применяемая к потенциально генотоксичным лекарственным средствам. Данное изменение касается «Уточнение» (один из аспектов 3R) в рамках совершенствования методов проведения исследований, т.е. снижения боли или дискомфорта животных в МПД (максимально переносимая доза).11 марта 2008 г.S1C(R2)

 



Выбор доз при проведении исследований канцерогенности лекарственных средств

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

По достижении 4 этапа процесса ICH в рамках встречи Руководящего комитета ICH 11 марта 2008 г., данное руководство рекомендовано к принятию тремя регуляторными органами ICH

Выбор дозы при проведении исследований канцерогенности лекарственных средств

ВВЕДЕНИЕ

Традиционным способом выбора максимальной дозы в рамках исследований канцерогенности химических веществ была максимально переносимая доза (МПД) (Примечание 1). МПД обычно выбирают на основании результатов исследований токсичности продолжительностью 3 месяца.

Ранее среди международных органов надзора не существовало единых критериев выбора высоких доз в рамках исследований канцерогенности лекарственных средств, предназначенных для человека. В Европе и в Японии выбор дозы основан на конечных точках или многократном увеличении максимально рекомендованной суточной дозы для человека (>100x в мг/кг). Однако в Соединенных Штатах Америки в качестве единственно верного варианта был принят выбор дозы на основании МПД. Во всех регионах в качестве соответствующей конечной точки использовалась максимально допустимая доза.

В отношении лекарственных средств с низким потенциалом токсичности использование МПД может привести к введению очень высоких доз в исследованиях канцерогенности, зачастую многократно превышающих клиническую дозу. Это привело к обеспокоенности тем, что воздействие на грызунов, существенно превышающее предполагаемые дозы для человека, может не обеспечивать адекватного отражения риска для человека в связи с существенным отличием физиологии данных биологических видов, полученные результаты могут не отражать воздействия на человека.

В идеале дозы, выбранные для биологических анализов лекарственных средств на грызунах должны обеспечить такое воздействие препарата, которое (1) обеспечивает достаточный порог безопасности в диапазоне терапевтических концентраций у человека, (2) обеспечивает переносимость, не вызывая значительных хронических физиологических нарушений и характеризуясь высокой выживаемостью, (3) основано на полном наборе результатов исследований на животных и с участием человека с учетом свойств препарата и соответствия животного и (4)  позволяет интерпретировать данные в контексте клинического применения.

Для обеспечения международной гармонизации требований к выбору высокой дозы при проведении исследований канцерогенности лекарственных средств и обеспечения рационального обоснования выбора высоких доз Экспертной рабочей группой ICH по вопросам безопасности был запущен процесс разработки общих научно обоснованных критериев выбора высокой дозы. Некоторые характеристики фармацевтических препаратов отличают их от других химических соединений, оказывающих вредное воздействие на окружающую среду, и способны дать обоснование для создания руководства, которое по ряду аспектов будет отличаться от других, что должно повысить актуальность исследований канцерогенности лекарственных средств. Таким образом, могут быть получены дополнительные сведения о фармакологии, фармакокинетике и метаболическом распределении у человека. Кроме того, обычно может быть получена информация о популяции пациентов, предполагаемом характере применения, диапазоне концентраций и токсичности и/или побочных эффектах, не переносимых человеком. Диапазон химических и фармакологических характеристик соединений, разрабатываемых в качестве лекарственных средств, а также различные механизмы канцерогенеза требуют гибкости подхода к выбору дозы. В данном документе предложено несколько подходов к выбору дозы, способных обеспечить более рациональный подход к выбору доз лекарственных средств в целях проведения исследований канцерогенности, включая: 1) конечные точки, основанные на токсичности, 2) фармакокинетические конечные точки, 3) насыщение поглощения, 4) фармакодинамические конечные точки, 5) максимально допустимую дозу, 6) предельную дозу и 7) дополнительные конечные точки.

Учет всех релевантных данных исследований на животных и их интеграция с имеющимися данными о человеке играет центральную роль в выборе оптимальной конечной точки при выборе высоких доз при проведении исследований канцерогенности. При выборе доз для проведения исследований канцерогенности следует учитывать соответствующие данные фармакокинетических, фармакодинамических исследований и исследований токсичности, независимо от того, какая основная конечная была определена для выбора высокой дозы.

При разработке такого гибкого подхода следует учитывать, что фундаментальные механизмы канцерогенеза до сих пор плохо изучены. Кроме того, следует учитывать, что использование грызунов для определения предположительного риска канцерогенности также имеет свои ограничения, хотя данный подход в настоящее время является оптимальным. Таким образом, несмотря на то, что определение концентрации компонентов лекарственного средства в плазме  крови грызунов можно назвать важным шагом в улучшении дизайна биологического анализа, прогресс в данной области требует продолжения исследования оптимального метода определения риска для человека. Таким образом, данное руководство должно послужить в качестве руководства в данной сложной и трудной области при условии обязательного обновления перечисленных ниже условий по мере поступления новых данных.

1.1     Общие положения, учитываемые при проведении исследований с целью определения оптимальной дозы

Условия, необходимые при проведении исследований различных доз с целью выбора высоких доз для исследований канцерогенности, одинаковы, вне зависимости от финального выбора конечной точки.

1. На практике исследования канцерогенности проводятся на ограниченном количестве линий крыс и мышей, в отношении которых имеются достоверные сведения о частоте возникновения спонтанных опухолей. В идеале следует делать выбор в пользу видов / линий грызунов с профилем метаболизма, максимально приближенным к профилю метаболизма человека (Примечание 2);

2. Исследования с целью определения оптимальной дозы должны проводиться на самцах и на самках всех линий и видов, предполагаемых к использованию в рамках биологического анализа канцерогенности;

3. Выбор дозы обычно основан на исследованиях продолжительностью 90 дней с учетом пути и метода введения, используемых в рамках биологического анализа;

4. Выбор оптимальных схемы и режима дозирования должен быть основан на опыте клинического применения и характера воздействия, фармакокинетики и практических аспектов.

5. В идеале должна быть дана характеристика профиля токсичности и дозолимитирующей токсичности. Также следует учитывать общую Мера вредного воздействия исследуемого материала на организм в условиях однократного или многократного введения.токсичность, наличие предраковых поражений и/или тканеспецифических пролиферативных эффектов и нарушений эндокринного гомеостаза

6. Должно быть установлено изменение профиля метаболизма или изменений метаболизирующего действия ферментов (индукция или подавление) в динамике для обеспечения соответствующей интерпретации исследований.

1.2     Конечные точки, основанные на оценке токсичности, при выборе высоких доз

В ICH 1 согласована оценка конечных точек, кроме МПД при выборе высокой дозы в исследованиях канцерогенности. Они основаны на фармакологических свойствах и токсикологическом профиле исследуемого препарата. До сих пор не достигнуто научного консенсуса относительно применения конечных точек токсичности, помимо МПД. Следовательно, Экспертная рабочая группа ICH по вопросам безопасности договорилась о продолжении использования МПД в качестве полезной конечной точки, основанной на оценке токсичности, при выборе высоких доз при проведении исследований канцерогенности.

Следующее определение МПД соответствует опубликованным ранее определениям международных регулирующих органов (Примечание 1): Наибольшая доза или максимальная переносимая доза, это доза, которая предположительно приводит к минимальному токсическому эффекту в ходе исследования канцерогенности. Данный эффект может быть спрогнозирован на основании 90-дневного исследования с целью определения оптимальной дозы, в рамках которого отмечалась минимальная токсичность. Следует учитывать следующие факторы: изменение физиологической функции, предположительно сокращающие предположительную продолжительность жизни или влияющие на интерпретацию результатов исследования. К таким факторам относятся: снижение динамики прироста массы тела не более чем на 10%, по сравнению с животными контрольной группы, токсичность в целевых органах, существенное изменение клинических патологических параметров.

1.3     Фармакокинетические конечные точки при выборе высоких доз

Системные концентрации, многократно превышающие показатели площади под кривой концентрации (AUC) для человека (в максимально рекомендованной суточной дозе) могут представлять собой актуальную конечную точку для выбора дозы при проведении исследований канцерогенности фармацевтических препаратов со сходным профилем метаболизма для человека и грызунов и низким уровнем органной токсичности у грызунов (т.е. высокие дозы хорошо переносятся грызунами). Системные концентрации, достигнутые у животных, должны быть сравнительно высокими, по сравнению с концентрациями, необходимыми для подтверждения удовлетворительности теста на канцерогенность.

Установлено, что дозы, вводимые разным видам животных, могут не соответствовать тканевым концентрациям из-за различий характеристик метаболизма и способа выведения. Сравнимость системных концентраций удобнее оценивать по концентрациям исходного препарата и его метаболитов в крови, а не по вводимой дозе. Несвязанный препарат в плазме крови предположительно является наиболее актуальным косвенным параметром определения концентрации несвязанного препарата в тканях. AUC считается наиболее полной фармакокинетической конечной точкой, поскольку учитывает концентрацию в плазме компонента и время удержания in vivo.

До настоящего времени не существует валидированного научного обоснования использования сравнительной концентрации препарата в плазме животных и человека при оценке риска канцерогенности у человека. Однако в настоящее время с учетом анализа базы данных исследований канцерогенности на основании МПД, рациональным признан выбор высоких доз при проведении исследований канцерогенности на основании соотношения концентрации 25 к 1 AUC базового препарата и/или его метаболитов в плазме у грызунов и человека (Примечание 3).

1.4     Критерии сравнения AUC у животных и человека при выборе высоких доз

При применении определяемых на базе фармакокинетических параметров концентраций при выборе высоких доз особо учитываются следующие критерии.

1. Фармакокинетические данные для грызунов получены на линиях грызунов, используемых в рамках исследований канцерогенности с учетом пути введения и диапазона доз в рамках исследования канцерогенности (Примечания 4, 5 и 6);

2. Фармакокинетические данные основаны на результатах достаточно продолжительных исследований, позволяющих учитывать потенциальные дозозависимые изменения фармакокинетических параметров, которые могут возникнуть в рамках исследований по определению оптимальной дозы;

3. Представлена Записи в любой форме описывающие, либо регистрирующие методы, организацию и/или результаты доклинического (неклинического) исследования, факторы, влияющие на исследование и принятые меры, оформленная в установленном порядке.документация по схожести характеристик метаболизма между грызунами и человеком (Примечание 7);

4. При оценке концентрации определение сравнения AUC на основе данных для исходного препарата, исходного препарата и его метаболита(ов), или его метаболита(ов) основано на научной оценке. Обоснование данного решения прилагается;

5. При оценке относительных концентраций учитывают межвидовые различия связывания белка (Примечание 8);

6. Исследования фармакокинетики с участием человека основаны на исследованиях с использованием максимально рекомендованной суточной дозы для человека (Примечание 9).

1.5     Насыщение поглощения при выборе высоких доз

Выбор высоких доз может быть основан на предельном всасывании, измеряемого по системной доступности производных препарата. Средние и низкие дозы, выбранные для проведения исследования канцерогенности, должны учитывать метаболический предел насыщения и путь выведения.

1.6     Фармакодинамические конечные точки при выборе высоких доз

Функциональность и безопасность многих лекарственных средств обусловлена селективностью их фармакодинамических рецепторов. Фармакодинамические конечные точки при выборе высоких доз в высокой степени являются типоспецифическими и могут рассматриваться при разработке дизайна отдельных исследований с учетом научных достижений. Выбранная высокая доза должна приводить к достижению у животных фармакодинамического ответа, препятствующего дальнейшему повышению дозы. Однако выбранная доза не должна приводить к нарушению физиологических параметров или гомеостаза, способных нарушить валидность исследования, например, гипотония или нарушение свертываемости крови (риск спонтанного кровотечения).

1.7     Максимально допустимая доза

В настоящее время максимально допустимая доза при приеме с пищей составляет 5% от общего рациона. Международные надзорные органы проводят переоценку данного стандарта. Предполагается, что использование фармакокинетических конечных точек (соотношение AUC) для выбора дозы низкотоксичных лекарственных средств, обсуждаемых в данном руководстве, должно привести к существенному снижению количества случаев, в которых высокие дозы выбирают в соответствии с критериями допустимости.

В случае, когда речь идет о других путях введения, кроме приема с пищей, высокие дозы могут быть ограничены, учитывая различные факторы, включая практичность и местную переносимость.

1.8     Предельная доза

При определении высоких доз при проведении исследований канцерогенности с использованием подходов, представленных в данном руководстве, целесообразно ввести предельное ограничение дозы 1500 мг/кг/сут. (Примечание 10). Данная предельная доза действительная для случаев, когда максимально рекомендованная доза у человека не превышает 500 мг/сут. (Примечание 11).

Должны быть представлены данные для сравнения концентраций препарата и его метаболитов у грызунов и человека, в первую очередь, в целях подтверждения выбора дозы и интерпретации данных исследования канцерогенности. На основании данной информации могут иметь место случаи, когда предельная доза 1500 мг/кг/сут. не может быть применена, поскольку концентрации, достигаемые у животных при дозе свыше 1500 мг/кг/сут. могут быть достаточно высокими, по сравнению с концентрациями, достигаемыми у человека. Системные концентрации, достигаемые у грызунов при дозе 1500 мг/кг/сут. должны быть минимум на порядок выше, чем концентрации у человека при предполагаемой терапевтической дозе для человека (Если это не так, следует попытаться увеличить концентрации препарата у грызунов или в индивидуальном порядке пересмотреть используемую модель животного.) Если доза у человека превышает 500 мг/сут., высокую дозу можно увеличить до максимально допустимой дозы.

1.9     Дополнительные конечные точки при выборе высокой дозы

Исследователи признают возможную целесообразность применения альтернативных конечных точек, специально не определенных в руководстве по выбору высокой дозы для проведения исследований канцерогенности на животных. Использование дополнительных конечных точек в рамках планирования индивидуальных исследований должно быть научно обосновано. Дизайн должен оцениваться на основании индивидуальных преимуществах (Примечание 12).

1.10   Выбор средних и низких доз в исследованиях канцерогенности

Независимо от метода, используемого для выбора высокой дозы, выбор средних и низких доз для исследований канцерогенности должен учитывать информацию, позволяющую оценить актуальность результатов исследований для человека. Дозы следует выбирать на основе интеграции исследований фармакокинетических, фармакодинамических и токсических параметров у грызунов и человека. Должно быть предоставлено обоснование для выбора доз. Несмотря на то, что эти аспекты не являются всеобъемлющими, при выборе средних и низких доз при проведении исследований канцерогенности на грызунах также следует учитывать следующие аспекты:

1. Линейность фармакокинетики и насыщение метаболических путей;

2.Концентрации, достигаемые у человека, и терапевтическая доза;

3. Фармакодинамический ответ у грызунов;

4. Изменение нормальной физиологии грызунов;

5. Механистическая информация и потенциал пороговых эффектов;

6. Непредсказуемость прогрессирования токсичности в краткосрочных исследованиях.

2. РЕЗЮМЕ

В резюме представлено шесть критериев выбора высокой дозы в рамках исследований канцерогенности лекарственных средств: максимально переносимая доза, 25-кратное соотношение AUC (грызуны : человек), дозолимитирующие фармакодинамические эффекты, насыщение всасывания, максимально допустимая доза и предельная доза. Использование других конечных точек, связанных с фармакокинетикой, фармакодинамикой или токсичностью в дизайне исследования следует рассматривать с учетом научного обоснования и индивидуальных преимуществ. Во всех случаях следует проводить соответствующие исследования диапазона исследуемых доз. Необходимо учитывать всю необходимую информацию о выборе дозы и вида/линии животных для исследований канцерогенности. Информация должна включать сведения об использовании у человека, параметры концентрации и метаболизм. Наличие многочисленных критериев для выбора дозы обеспечит большую гибкость при оптимизации дизайна исследований канцерогенности лекарственных препаратов.

3. ПРИМЕЧАНИЯ

Примечание 1

Ниже представлены эквивалентные определения конечной точки с точки зрения токсичности, описывающей максимально переносимую дозу:

Межведомственная группа США по канцерогенным веществам дала следующее определение МПД: «Наиболее высокая рекомендованная доза, которая, учитывая продолжительность исследования, приводит к появлению признаков минимальной токсичности, не оказывая существенного влияния на нормальную продолжительность жизни животного, вследствие эффектов не канцерогенного характера. Данная доза, еще называемая максимально переносимой дозой (МПД), определяется в субхронических исследованиях (обычно продолжительностью 90 дней), в первую очередь, на основании критериев смертности, токсичности и патологических изменений. МПД не должна приводить к появлению морфологических признаков токсичности такой степени тяжести, которая повлияла бы на интерпретацию результатов исследования. Также МПД не должна занимать слишком большую долю в рационе животного, приводя к изменению питательного состава рациона и нутритивному дисбалансу».

«Изначально МПД была основана на данных о снижении динамики прибавки массы тела животного, наблюдаемой в субхронических исследованиях, т.е. максимальная доза, вызывавшая снижение темпов прироста массы тела не более чем на 10%. В недавних исследованиях и оценке многочисленных биологических анализов было указано изменение выбора МПД на основе более широкого диапазона биологической информации. Изменение массы тела и органов и клинически значимые изменения гематологических, клинических и химических параметров, могут также быть полезными в контексте более четких токсических, патологических или гистопатологических конечных точек», (Environmental Health Perspectives, Vol. 67, pp. 201-281, 1986)

Министерство здравоохранения и социального благополучия Японии придерживается следующего определения: «Максимальной дозой, возможной к применению в рамках полномасштабных исследований канцерогенности является доза, которая по результатам предварительного исследования канцерогенности подавляет темпы прибавки массы тела менее чем на 10%, по сравнению с контрольными животными, и не приводит к смерти вследствие токсических эффектов, или к значимым изменениям общих признаков и лабораторных параметров животных (Мера вредного воздействия исследуемого материала на организм в условиях однократного или многократного введения.Toxicity test guideline for pharmaceuticals, Chapter 5, pg. 127, 1985)

Комитет по патентованным лекарственным средствам Европейского сообщества дает следующее определение: «Максимальная доза должна приводить к минимальным токсическим эффектам, например, 10%-ное снижение массы тела или отсутствие роста, либо минимальные признаки токсичности со стороны целевых органов. Токсичность со стороны целевых органов определяется по нарушению физиологических функций и, в конечном итоге, по патологическим изменениям» (Rules Governing Medicinal Products in the European Community, Vol. III, 1987)

Примечание 2

Данная доза не предполагает, что метаболический профиль будет оцениваться для всех возможных линий грызунов. Скорее будут исследоваться стандартные штаммы в исследованиях канцерогенности.

Примечание 3

В целях выбора AUC многократно превышающей таковую у человека, способную послужить полезной конечной точкой для выбора дозы в рамках исследований канцерогенности, проводился ретроспективный анализ данных исследований канцерогенности лекарственных средств для МПД, в отношении которых существовало достаточно данных о фармакокинетике у человека и грызунов, позволяющих проводить сравнение значений AUC.

В 35 исследованиях канцерогенности, проводившихся при МПД, в рамках которых был получен достаточный объем фармакокинетических данных для крыс и человека, приблизительно в 1/3 случаев относительное соотношение системных концентраций составляло 1 и менее, а еще в трети случаев соотношение находилось в пределах 1-10.

Анализ корреляции между относительным соотношением системных концентраций, относительным показателем дозы (крысы мг/кг, человек мг/кг МПД) и дозой с учетом площади поверхности тела (крысы: мг/м2 МПД человека, мг/м2 МПД), проводимый в контексте вышеупомянутого анализа базы данных, указывает на то, что относительная системная концентрация лучше соответствует соотношению доз на основании площади поверхности тела, а не массы тела. После того, как в соответствии с данным подходом был проведен анализ 123 веществ, входящих в расширенную базу данных FDA, было обнаружено сходное распределение относительных системных концентраций. При выборе соотношения относительных системных концентраций (соотношение AUC) при выборе высокой дозы учитывалась такая величина соотношения, которая обеспечивала бы достаточный запас надежности, позволяла бы выявлять известные или предполагаемые канцерогены для человека и могла бы быть достигнута с использованием приемлемой доли веществ.

Для решения проблемы выявления известных и потенциальных веществ с канцерогенным потенциалом для человека был проведен анализ концентраций и/или соотношения доз в отношении лекарственных средств 1 и 2А класса по классификации МАОИ с положительными результатами анализа на крысах. Для фенацетина имеется достаточный объем фармакокинетических сведений о крысах и человеке, позволяющий определить, что положительные результаты исследования канцерогенности на крысах были достигнуты при относительном соотношении системных концентраций 15. Для большинства препаратов 1 и 2А класса по классификации МАОИ из числа исследованных с положительным результатом анализа канцерогенности на крысах, имелось недостаточно адекватных фармакокинетических данных для анализа. Для этих веществ в качестве замены соотношения относительной системной концентрации использовалось соотношение доз, рассчитанных по площади поверхности тела. Результаты данного анализа показали, что при использовании препарата у грызунов в дозах, рассчитанных по площади поверхности тела, соотношение 10 и выше указывает на канцерогенный потенциал таких лекарственных средств.

В результате вышеописанной оценки в качестве полезной фармакокинетической конечной точки при выборе высоких доз было установлено минимальное соотношение системной концентрации 25. Данное значение было достигнуто приблизительно 25% компонентов, изучавшихся в базе данных FDA (см. Примечание 10), и достаточно высоко для выявления лекарственных средств с подтвержденным или вероятным (1, 2А, МАОИ) канцерогенным потенциалом у человека, обеспечивая надежный запас прочности. Данные лекарственные средства, исследовавшиеся с использованием 25-кратного или более высокого соотношения AUC для высокой дозы, имели отношение концентраций свыше 75% для лекарственных средств, исследовавшихся ранее в исследованиях канцерогенности с использованием МПД.

Примечание 4

AUC и профиль метаболитов для грызунов определяют в отдельных исследованиях фармакокинетики в равновесном состоянии в рамках исследований субхронической токсичности или исследований с целью определения оптимальной дозы.

Примечание 5

Значения AUC для грызунов обычно получают при использовании меньшего числа животных, в зависимости от пути введения и наличия данных о фармакокинетических характеристиках исследуемого препарата.

Примечание 6

Для определения концентраций лекарственных средств в плазме крови грызунов и человека следует использовать эквивалентные аналитические методы достаточной чувствительности и точности.

Примечание 7

Рекомендовано по возможности характеризовать особенности метаболизма у человека и грызунов in vivo. Однако в отсутствие соответствующих данных о метаболизме in vivo, данные о метаболизме in vitro (например, по материалу срезов ткани печени, неиндуцированных микросомальных препаратов) также могут дать необходимую информацию о межвидовом сходстве характеристик метаболизма.

Примечание 8

В то время как оптимальным подходом является определение несвязанного препарата in vivo, определение связывания белка при помощи исходного препарата и/или метаболитов (в диапазоне достигаемых концентраций in vivo у грызунов и человека) может быть использован при оценке AUC в несвязанной форме. В случае низкого связывания белка у человека и грызунов или при высоком уровне связывания белка при более высоком уровне несвязанной фракции у грызунов, по сравнению с человеком, целесообразно проводить оценку общей концентрации препарата в плазме крови. При высоком уровне связывания белка и более высоком уровне несвязанных фракций у человека, по сравнению с грызунами, следует оценивать соотношение несвязанных концентраций.

Примечание 9

Данные о системных концентрациях у человека получают по результатам фармакокинетического мониторинга у здоровых добровольцев и/или пациентов. Следует учитывать вероятность обширных межиндивидуальных колебаний концентрации. В отсутствие информации о максимально рекомендованной суточной дозе для человека для получения фармакокинетических данных должны использоваться дозы, как минимум, приводящие к необходимому фармакодинамическому эффекту у человека.

Примечание 10

Анализ базы данных канцерогенности FDA, включающий около 900 испытаний канцерогенности, показал, что было проведено около 20 испытаний с использованием в качестве максимальной дозы 1000 мг/кг и выше. Около 10 из этих тестов показали канцерогенный ответ. В семи случаях положительный ответ достигался только при дозах выше 1000 мг/кг. В некоторых случаях были предприняты регуляторные действия. На основании полученных результатов предельная доза для испытаний канцерогенности должна составлять 1500 мг/кг, а не 1000 мг/кг, в целях устранения риска невыявления канцерогена в результате приема предельной дозы 1000 мг/кг.

Примечание 11

Было согласовано, что если препарат дает положительный результат только у грызунов в дозах выше доз, приводящих к 25-кратному увеличению концентрации, по сравнению с концентрациями, достигаемыми у человека, маловероятно, что подобный результат может отражать степень относительного риска у человека.

Было установлено, что сравнение системных концентраций у грызунов и человека оптимальнее выражать в мг/м2, а не в мг/кг (см. Примечание 3 выше). Следовательно, доза для человека должна быть минимум в 25 раз ниже при расчете в мг/м2 максимальной дозы в рамках исследований канцерогенности. Для пересчета доз для крыс из мг/кг в мг/м2 используется коэффициент 6-7 (6,5), а для пересчета доз для человека из мг/кг в мг/м2 – коэффициент 40. Таким образом, расчетное соотношение системной концентрации 25 для грызунов/человека соответствует приблизительно 25-кратному соотношению мг/м2 или 150-кратному для мг/кг (150 ~ 25 х 40/6,5). Следовательно, доза для человека ниже 10 мг/кг/сут. (около 500 мг/сут. или ниже) может испытываться у крыс в дозе 1500 мг/кг в высокой дозе.

Примечание 12