Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

S1B Исследования канцерогенности лекарственных средств

МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

 

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

Исследования канцерогенности лекарственных средств

S1B

Действующая версия 4 этапа

От 16 июля 1997 г.

 

Данное Руководство было разработано соответствующей Экспертной рабочей группой ICH, оно было представлено на рассмотрение регуляторным органам в рамках процесса ICH. На 4 этапе процесса финальный проект рекомендован для принятия регуляторными органами Европейского Союза, Японии и США.

S1B
История документа

















Первая кодификация История Дата Новая кодификация

ноябрь 2005 г.
S1B Одобрение Руководящим комитетом в рамках 2 этапа и вынесение на общественное обсуждение. 1
мая
1996 г.
S1B

Текущая версия в рамках 4 этапа









S1B Одобрение Руководящим комитетом в рамках 4 этапа и рекомендация к принятию тремя регуляторными органами ICH. 16
июля
1997 г.
S1B

 

Исследования канцерогенности лекарственных средств

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

По достижении 4 этапа процесса ICH в рамках встречи Руководящего комитета ICH 16 июля 1997 г., данное руководство рекомендовано к принятию тремя регуляторными органами ICH

 

 

Исследования канцерогенности лекарственных средств

1. ЦЕЛЬ

Данный документ обеспечивает руководство по подходам к оценке канцерогенного потенциала лекарственных средств.

2. СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Исторически нормативные требования к оценке канцерогенного потенциала лекарственных средств в трех регионах (ЕС, Япония, США) регулировали проведение долгосрочных исследований канцерогенности на двух видах грызунов – обычно крысах и мышах. Учитывая стоимость исследований и использование большого количества животных, в соответствии с миссией ICH целесообразно исследовать возможность сокращения программы долгосрочных исследований канцерогенности на двух биологических видах, не снижая безопасности для человека.

Данное руководство следует рассматривать в контексте других руководств (см. Приложение), в частности:

S1.A: «Руководство о необходимости проведения исследований канцерогенности лекарственных средств»

S1.C: «Выбор доз для исследований канцерогенности лекарственных средств».

Долгосрочные исследования канцерогенности при оценке канцерогенного потенциала химических веществ (включая лекарственные средства) у человека в настоящее время проходят  критическое рассмотрение. С начала 1970-х гг.  многие исследования показали возможность провоцировать канцерогенный ответ у грызунов с использованием различных процедур, некоторые из которых в настоящее время не имеют отношения либо мало актуальны для оценки риска для человека. В руководстве представлены экспериментальные подходы к оценке канцерогенного потенциала, которые могут устранить необходимость планового проведения двух долгосрочных исследований канцерогенности на грызунах для лекарственных средств, в отношении которых требуется подобная оценка. Относительный индивидуальный вклад исследований канцерогенности на крысах и мышах и риск ощутимой потери информации о канцерогенности при оценке риска для человека при использовании только крыс или мышей исследовалось в шести обзорах данных в отношении лекарственных средств для человека. Проводились исследования Международного агентства по изучению рака (IARC), Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA), Настольного справочника врача США (PDR), Японской ассоциации фармацевтических производителей (JPMA), Комитета по патентованным лекарственным средствам ЕС (СРМР) и Центра по исследованиям лекарственных средств Великобритании (СMR). Рамки данных исследований и принципиальные выводы анализов представлены в материалах Третьей Международной Конференции (1995) по Гармонизации.

Положительные результаты в рамках долгосрочных исследований канцерогенности, не связанные с терапевтическим применением лекарственного средства, представляют собой дилемму для всех сторон: регуляторных контролирующих органов, компаний-разработчиков и общества в целом. Проведение одного длительного исследования канцерогенности (вместо двух долгосрочных исследований) отчасти позволит перераспределить ресурсы в пользу других методов выявления потенциальной канцерогенности, актуальных для человека. Подход, основанный на «совокупности всех имеющихся свидетельств», а именно использование научного суждения на основании имеющихся данных, полученных в ходе долгосрочного исследования канцерогенности, а также других соответствующих исследований, позволяет повысить достоверность оценки риска канцерогенности для человека.

3. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РУКОВОДСТВА

Данное руководство распространяется на все лекарственные препараты, в отношении которых требуется проведение исследований канцерогенности в соответствии с Руководством S1A. Информация о препаратах, полученных биотехнологическим путем, представлена в Руководстве S6.

4.  РУКОВОДСТВО

4.1 Преамбула

Стратегия оценки канцерогенного потенциала лекарственных средств разрабатывается только после получения определенных ключевых элементов информации, включая результаты генетических  токсикологических исследований (Руководства S2A и S2B), целевых категорий пациентов, клинические схемы приема (Руководство S1A), Изучение действия на организм животных или человека биологически активных веществ или готовой продукции из них в терапевтическом диапазоне доз.фармакодинамика у животных и у человека (селективность, эффект дозы) (Руководство S1C), и исследований токсичности многократных доз (включая исследования на животных, не относящихся к отряду грызунов), токсикологические исследования многократных доз.  Токсикологические исследования многократных доз на любом биологическом виде (включая животных, не относящихся к отряду грызунов) может свидетельствовать о наличии иммуносупрессирующего действия, гормонального действия и других видов действия, представляющих собой фактор риска для человека. Данную информацию следует учитывать при планировании дальнейших исследований по оценке канцерогенного потенциала (см. также Примечание 1).

4.2 Экспериментальные подходы к исследованию канцерогенного потенциала.

При выборе подхода, обусловленного информацией, представленной в преамбуле следует соблюдать гибкость суждений. Учитывая сложность процесса канцерогенеза, предполагается, что единый подход к исследованиям не будет способен предсказать канцерогенный потенциал всех лекарственных средств для человека.

Основной принцип:

Основная схема включает одно долгосрочное исследование канцерогенности на грызунах плюс еще одно исследование аналогичного типа, упомянутое в §4.2.2, дополняющем долгосрочные исследования канцерогенности и обеспечивающего получение дополнительной информации, которую невозможно получить при проведении долгосрочного исследования канцерогенности.

4.2.1    Выбор биологического вида для проведения долгосрочного исследования канцерогенности.

Биологический вид должен быть выбран с учетом следующих аспектов:

(a) Фармакологические данные.

(b) Токсикологическая оценка многократных доз.

(c) Метаболизм (см. Также Руководство S1C и S3A).

(d) Фармакокинетическое изучение процессов всасывания, распределения, превращения, выделения исследуемого материала в токсических дозах.Токсикокинетика (см. Также Руководство S1C, S3A и S3B).

(e) Путь введения (например, менее распространенные пути введения, такие как кожный и ингаляционный).

В отсутствие явных аргументов в пользу одного биологического вида рекомендовано делать выбор в пользу крыс. Данный взгляд основан на факторах, изложенных в §6.

4.2.2 Дополнительные испытания канцерогенности in vivo.

Дополнительные испытания предполагают либо (a), либо (b) (см. Примечание 2).

(a) Краткосрочные либо среднесрочные тест-системы на грызунах in vivo.

Возможно использование моделей in vivo, обеспечивающих получение информации по конечным точкам анализа канцерогенности. Конечные точки могут включать модели канцерогенеза на грызунах либо модели канцерогенеза с использованием трансгенных либо новорожденных грызунов (Примечание 3).

(b) Долгосрочное исследование канцерогенности на втором виде грызунов допустимо (см § 4.2.1).

4.2.3 Условия выбора краткосрочных и среднесрочных исследований канцерогенности.

Акцент должен быть сделан на выборе метода получения информации, необходимой для общей оценки «всей совокупности данных» для анализа канцерогенного потенциала. Обоснование выбора должно быть документально подтверждено и основано ан информации, доступной на этапе выбора метода о фармацевтическом препарате, например, фармакодинамики и воздействии, по сравнению с человеком либо любой другой актуальной информацией. Обоснование должно включать научное обсуждение сильных и слабых сторон методики для данного лекарственного средства (см. Примечание 4).

5. МЕХАНИСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Механистические исследования зачастую необходимы для интерпретации результатов опухолевого процесса в рамках исследований канцерогенности и дают информацию об актуальности для оценки риска для человека. Необходимость проведения экспрериментального исследования и его дизайн диктуются свойствами препарата и/или специфическими результатами исследования канцерогенности. В данных экспериментальных исследованиях следует учитывать зависимость от дозы и связь с условиями исследования канцерогенности. Высказываются следующие предложения:

5.1 Изменения на клеточном уровне.

Соответствующие ткани могут проходить исследование на клеточном уровне при помощи морфологических, гистохимических либо функциональных критериев. Таким образом, внимание следует обратить на такие изменения как воздействие дозы на апоптоз, клеточную пролиферацию, очаги клеточных изменений в печени либо изменение характеристик внутриклеточной коммуникации.

5.2. Биохимические параметры.

В зависимости от предполагаемого онкогенного действия исследования должны включать определение следующих параметров:

- Уровень гормонов, например. T3/T4, ТСГ, пролактина

- Факторы роста

- Связывающие белки, например a2m-глобулин

- Активность ферментов в ткани и т.д.

В некоторых ситуациях может появиться возможность проверить гипотезу, например, гормонального дисбаланса, проведя еще одно исследование, в котором дисбаланс, хотя бы отчасти, был компенсирован.

5.3. Условия проведения дополнительных исследований генотоксичности

(см. Руководство S2A и S2B).

Дополнительные исследования генотоксичности соответствующих моделей могут быть использованы для компонентов с отрицательным результатом в стандартной батарее тестов, показавших при этом эффективность в испытаниях канцерогенности при отсутствии явных свидетельств наличия эпигенетического механизма действия.  Дополнительные испытания могут включать измененные условия метаболической активации в испытаниях in vitro или исследования генотоксического повреждения целевых органов индукции опухоли in vivo (например, тесты повреждения и репарации ДНК, после метки 32Р, индукция мутации трансгенов).

5.4. Модифицированные протоколы.

Модифицированные протоколы могут помочь уточнить принцип онкогенного действия исследуемого вещества. Подобные протоколы могут включать группы животных с целью изучения, например, последствий прерывания терапии либо обратимости клеточных изменений после прекращения терапии.

6. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА СООТВЕТСТВУЮЩЕГО БИОЛОГИЧЕСКОГО ВИДА ДЛЯ ДОЛГОСРОЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ КАНЦЕРОГЕННОСТИ

Существует несколько общих положений, которые в отсутствие других четких указаний свидетельствуют о том, что крыса является животным выбора для проведения долгосрочных исследований канцерогенности.

6.1. Информация по результатам обзоров лекарственных средств.

В шести анализах уделялось внимание данным о генетических токсикологических анализах, частоте опухолей, виде животного, пути введения и схеме приема, фармакологической либо терапевтической активности, разработке и.или регистрационном статусе и, при необходимости, причине прекращения процесса разработки. Неизбежно имели место значительные пересечения данных, но они не обязательно препятствовали формулированию убедительных выводов.

Основные общие выводы анализа были следующими:

a. Несмотря на то, что в очень небольшом количестве случаев опухоли, обнаруженные у мышей, были единственной причиной регуляторных действий в отношении лекарственного средства, данные, полученные в исследованиях на данном биологическом виде, позволили сформировать решение, основанное на всей совокупности данных и выявить препараты, вызывающие опухоли у двух видов грызунов.

b. Из числа веществ, показавших канцерогенную активность только для одного вида, количество веществ, показавших канцерогенные свойства «только у крыс» примерно в два раза превышает количество веществ, показавших канцерогенные свойства «только у мышей», что привело к упрощенному взгляду о том, что крысы более «чувствительны», чем мыши.

с. Как и в случае других исследований, данные о которых имеются в литературе, на данные о лекарственных средствах оказала влияние высокая частота опухолей печени у грызунов. Высокая чувствительность печени мышей к негенотоксичным препаратам была темой множества симпозиумов и семинаров. В результате был сделан вывод, что опухоли не всегда связаны с риском канцерогенности у человека и потенциально могут вводить в заблуждение.

6.2. Потенциал исследования механизмов.

Канцерогенная активность не обладающих генотоксичным потенциалом веществ у грызунов характеризуется высокой степени специфичности вида, линии и целевого органа и наличием пороговых значений соотношения доза-ответ. Механистические исследования, проведенные в последние годы, позволили различать эффекты, специфичные для данного вида грызунов и потенциально актуальные для человека. Достижения в данной области зачастую были связаны с более полным пониманием видовой и тканевой специфичности. Так была признана возрастающая роль канцерогенеза, опосредованного рецепторами. Большинство успехов было достигнуто при проведении на крысах, и лишь в редких случаях – на мышах.

6.3. Метаболизм.

Ни крысы, ни мыши, с точки зрения характеристик метаболизма, не могут априори расцениваться как более подходящие для проведения долгосрочных исследований канцерогенности. Однако в настоящее время много внимания уделяется фармакокинетическому и фармакодинамическому взаимодействию, быстрыми темпами идет изучение изоферментов Р-450, участвующих в биотрансформации лекарственных средств. В большей степени активность обусловлена действием на крыс и человека. Следовательно, по крайней мере, в ближайшем будущем, если специфическая информация об изоферментах Р-450, участвующих в биотрансформации, будет критически важна для оценки, окажется, что данные о мышах с меньшей долей вероятности позволят получить подобные механистические данные.

6.4. Практичность.

К двум обсуждаемым темам имеет отношение вопрос реализуемости экспериментальных исследований. Размеры мыши ставят ее в крайне невыгодное положение в случае необходимости взятия серии образцов крови, микрохирургических операций /катетеризации и взвешивания органов. Взятие образцов крови зачастую требует умерщвления животных, что требует включения в данные исследования большого числа лишних животных.

6.5. Проведение испытаний на нескольких видах животных.

Большинство доступных на сегодняшний день моделей для проведения краткосрочных и среднесрочных исследований канцерогенности подразумевают использование мышей. Для обеспечения возможности проведения исследований на нескольких видах животных, в случае целесообразности, в долгосрочных исследованиях канцерогенности часто используют крыс.

6.6. Исключения.

Несмотря на вышеописанные обстоятельства, бывают условия, при которых выбор в пользу мыши либо другого вида грызунов может быть оправдан с механичтической, метаболической или иной точки зрения как более целесообразный для проведения долгосрочного исследования канцерогенности при оценке риска для человека (см. §4.2.1). При таких обстоятельствах использование мышей в качестве модели для краткосрочных либо среднесрочных исследований приемлемо.

7. ОЦЕНКА КАНЦЕРОГЕННОГО ПОТЕНЦИАЛА

Признаки онкогенного потенциала препарата у моделей грызунов следует оценивать с учетом частоты развития опухолей и латентности процесса, фрмакокинетических характеристик препарата в моделях грызунов, по сравнению с человеком и данных вспомогательных либо механистических исследований, информативных с точки зрения применимости наблюдаемых эффектов для человека.

Результаты вышеприведенных тестов следует рассматривать в контексте общей совокупности данных с учетом научного статуса тест-систем.

ПРИМЕЧАНИЕ

Примечание 1. Данные анализов in vitro, таких как анализ трансформации клеток, могут быть полезны на этапе выбора вещества.

Примечание 2. Если результаты краткосрочного и длительного исследования канцерогенности и тестов генотоксичности и другие данные свидетельствуют о том, что лекарственный препарат очевидно обладает канцерогенным потенциалом при применении у человека, проведение второго исследования канцерогенности, как правило, не целесообразно.

Примечание 3. В настоящее время проводится изучение нескольких экспериментальных методов оценки их пригодности для анализа канцерогенности. Как правило, выбранные методы должны быть основаны на механизмах канцерогенеза, актуальных для человека и применимых в рамках оценки риса для человека. Такие исследования должны дополнять долгосрочные исследования канцерогенности и обеспечивать получение дополнительной информации, не доступной в рамках долгосрочных исследований. Также следует принимать во внимание количество используемых животных, благополучие и общую экономию процесса оценки канцерогенности. Ниже представлен список подходов, которые могут соответствовать данным критериям и могут быть пересмотрены в дальнейшем в свете получения новой информации.

(a) Организация модели активации процесса на грызунах. В одной модели инициации выявления гепатоканцерогенеза (либо модификаторов гепатоканцерогенности) предполагает использование стимулятора и последующее воздействие исследуемого вещества в течение последующих нескольких недель. Еще в одной мультиорганной модели канцерогенеза  используется до пяти стимуляторов, после чего следует несколько месяцев воздействия исследуемого вещества.

(b) Несколько анализов на трансгенных мышах, включая модель без гена p53+/-, модель Tg.AC, модель TgHras2,  модель без гена XPA и т.д.

(c) Модель онкогенности новорожденных грызунов.

Примечание 4. Несмотря на существование ряда подходов, в целом, отвечающих критериям, описанным в Приложении 3 в качестве дополнительных исследований In vivo, не все они взаимозаменяемы при проведении анализа конкретного лекарственного средства. Ниже представлены некоторые факторы, которые следует учитывать при подготовке обосноввания:

1. Могут ли результаты испытаний а данной модели дать новую информацию, которую невозможно было бы получить при проведении идолгосрочного исследования, информативную с точки зрения идентификации и/или оценки риска?

2. Могут ли результаты анализа модели учитывать риски, связанные с канцерогенным процессом с учетом имеющихся сведений о фармацевтических препаратах с аналогичной структурой и/либо механизмом действия? Эти риски могут включать генотоксический, митогенный потенциал, риск активации либо возникновения рецептор-опосредованных эффектов и т.д.

3. Влияет ли метаболизм лекарственного вещества, характерный для модели животного, на оценку риска канцерогенности у человека?

4. Достигаются ли достаточные системные или местные концентрации при лечении человека?

5. Насколько широко изучалась модель относительно потенциальных показаний? Прежде чем использовать новые методы анализа in vivo для исследования канцерогенного потенциала лекарственных средств для человека важно оценить метод с точки зрения его роли в оценке общей совокупности имеющихся сведений. В настоящее время проводится множество экспериментальных исследований (1997 г.) по оценке новых испытаний короткой либо средней продолжительности на предмет канцерогенного потенциала. К ним относятся некоторые лекарственные вещества с известной активностью и известным механизмом канцерогенного действия у грызунов, но предположительно, не имеющие канцерогенного потенциала у человека. После того, как появятся результаты этих исследований, станет возможно создать более четкие рекомендации относительно оптимальных тестов для оценки онкогенного потенциала препаратов у человека.

ПРИЛОЖЕНИЕ: Другие цитируемые руководства ICH

Руководство S2AПримечания к руководству по специфическим аспектам регуляторных испытаний генотоксичности.

Руководство S2B: Стандартная батарея исследований генотоксичности для лекарственных средств.

Руководство S3A: Примечание к руководству по токсикокинетике. Оценка системных концентраций в исследованиях токсичности.

Руководство S3B: Руководство по исследованиям распределения в тканях многократных доз.

Руководство S6: Биомедицинские исследования, проводимые без участия человека в качестве субъекта.Доклинические исследования лекарственных средств, полученных биотехнологическим путем.