Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

S1A Руководство о необходимости проведения исследований канцерогенности лекарственных средств

МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

 

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH


Руководство о необходимости проведения исследований канцерогенности лекарственных средств


S1A


Действующая версия 4 этапа


от 29 ноября 1995 г.


Данное Руководство было разработано соответствующей Экспертной рабочей группой ICH, оно было представлено на рассмотрение регуляторным органам в рамках процесса ICH. На 4 этапе процесса финальный проект рекомендован для принятия регуляторными органами Европейского Союза, Японии и США.

 

S1A
История документа


















Первая кодификация История Дата Новая кодификацияноябрь 2005 г.
S1A Одобрение Руководящим комитетом в рамках 2 этапа и вынесение на общественное обсуждение. 30
марта 1995 г.
S1A

Текущая версия в рамках 4 этапа









S1A Одобрение Руководящим комитетом в рамках 4 этапа и рекомендация к принятию тремя регуляторными органами ICH. 29 ноября 1995 г. S1A

 

Руководство о необходимости проведения исследований канцерогенности лекарственных средств

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

По достижении 4 этапа процесса ICH в рамках встречи Руководящего комитета ICH 29 ноября 1995 г., данное руководство рекомендовано к принятию тремя регуляторными органами ICH

 

 

Руководство о необходимости проведения исследований канцерогенности лекарственных средств


1. Введение

Цель проведения исследований канцерогенности состоит в идентификации онкогенного потенциала у животных и оценке относительного риска для человека. Любое основание для беспокойства, установленное в результате лабораторных исследований, токсикологических исследований на животных и данных о воздействии на человека может вызывать необходимость проведения исследований канцерогенности. Практика проведения исследований канцерогенности на грызунах была введена для лекарственных средств, предназначенных для регулярного введения в течение достаточно продолжительного периода жизни пациента. Дизайн и интерпретация результатов этих исследований предшествовали большей части доступных текущих технологий исследования генотоксического потенциала и последним достижениям в области технологий оценки системного воздействия. Такие исследования также предшествовали нашему текущему пониманию туморогенеза препаратов, не обладающих генотоксическим потенциалом. Результаты исследований генотоксичности, токсикокинетики и механистических исследований теперь могут в стандартном порядке применяться для доклинической оценки безопасности. Дополнительные данные важны не только при принятии решения о проведении исследований канцерогенности, но и для интерпретации результатов исследований с точки зрения их актуальности по аспектам безопасности для человека. Поскольку исследования канцерогенности занимают много времени и требуют значительных ресурсов, их следует проводить только в случае, если степень воздействия на человека предполагает необходимость получения информации  длительных испытаний на животных с целью оценки канцерогенного потенциала.

2. Историческая справка

В Японии в соответствии с «Руководством по исследованиям токсичности лекарственных средств» исследования канцерогенности обязательно проводились в случае, если предположительный период непрерывного применения препарата составлял 6 месяцев и более. При наличии оснований для беспокойства необходимость проведения исследований канцерогенности распространялась также на препараты с непрерывной продолжительностью применения менее 6 месяцев. В США большинство лекарственных средств проходили испытания на животных на предмет канцерогенного потенциала прежде начала широкого применения у человека. В соответствии с требованиями Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам США большинство лекарственных средств до начала широкого применения у человека тестировались на животных  на предмет канцерогенного потенциала. В соответствии с требованиями Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам США в отношении лекарственных средств, применяемых в среднем в течение 3 месяцев и более обязательно должны проводиться исследования канцерогенности. В Европе в Методических рекомендациях по обращению лекарственных средств в странах Европейского сообщества определены условия, при которых проведение исследований канцерогенности обязательно. К таким условиям относится применение препарата в течение значительного периода времени, т.е. непрерывно в течение минимум 6 месяцев либо часто или периодически при условии достижения аналогичного уровня воздействия.

3. Цель руководства

Цель данного руководства – определить условия, при которых имеется необходимость в проведении исследований канцерогенности во избежание излишнего расходования животных для испытаний, а также в целях обеспечения соответствия международных нормативных требований к регистрационным досье. Предполагается, что эти исследования будут проводиться с учетом принятых научных стандартов.

Фундаментальными условиями оценки необходимости проведения исследований канцерогенности являются максимальная продолжительность лечения пациента и обеспокоенность, связанная с результатами других исследований. Также могут рассматриваться другие факторы, такие как предполагаемая популяция пациентов, предшествующая оценка канцерогенного потенциала, степень системного воздействия, (не)сходство эндогенных субстанций, соответствующий дизайн исследования, время проведения исследования относительно графика клинической разработки.

4. Факторы, которые требуют учета при проведении исследований канцерогенности

4.1 Продолжительность и степень воздействия

Исследования канцерогенности следует проводить для любого лекарственного средства с продолжительностью клинического применения минимум 6 месяцев (см. Примечание 1).

Препараты некоторых классов нельзя принимать непрерывно в течение 6 месяцев и более, но предполагается их неоднократное периодическое применение. Трудно установить и научно обосновать то время, которое представляет собой клинически актуальный период терапии при частом использовании с точки зрения необходимости оценки канцерогенного потенциала, особенно в случае прерываемого периода терапии. В случае лекарственных средств, используемых часто с промежутками для лечения хронических либо рекуррентных заболеваний, как правило, необходимо проведение исследований канцерогенности. Примерами таких состояний могут быть аллергический ринит, депрессия и тревога. Также проведение исследований канцерогенности может быть обосновано для определенных систем доставки, предполагающих длительный период воздействия. Лекарственные вещества, применяемые нечасто или непродолжительно (например, анестетики или рентгеноконтрастные вещества)  не требуют проведения исследований канцерогенности, за исключением случаев, когда имеются основания для беспокойства.

4.2 Основания для беспокойства

Проведение исследований канцерогенности может быть рекомендовано для некоторых лекарственных средств при наличии оснований для беспокойства относительно их канцерогенного потенциала. Критерии определения таких случаев следует тщательно изучить, поскольку это самое частое основание для проведения исследований канцерогенности для большинства категорий лекарственных средств. Может быть рассмотрено несколько факторов, включая: (1) предшествующее подтверждение канцерогенного потенциала для класса продуктов, актуального для человека; (2) взаимосвязь структуры и действия препарата, свидетельствующая о наличии риска канцерогенности; (3) признаки предраковых повреждений при проведении исследований токсичности многократных доз и (4) долгосрочное сохранение в тканях исходного вещества или его метаболита(ов), приводящее к местным тканевым реакциям или иным патофизиологическим ответам.

4.3 Генотоксичность

Вещества с безусловным генотоксическим потенциалом, в отсутствие иных данных, относят к межвидовым канцерогенам, опасным для человека. Подобные вещества нет необходимости подвергать долгосрочным исследованиям канцерогенности. Однако если предполагается длительное применение лекарственного препарата у человека, для выявления ранних онкогенных эффектов возможно потребуется проведение долгосрочного исследования токсичности (до одного года).

Оценка генотоксического потенциала препарата должна учитывать всю совокупность результатов исследований и фактическую ценность и ограничения исследований in vitro и in vivo. Подход к батарее тестов In vitro и in vivo направлен на снижение риска получения ложно-отрицательных  результатов для компонентов с генотоксическим потенциалом. Единственный положительный результат любого исследования генотоксичности необязательно означает, что исследуемое вещество обладает гентоксическим потенциалом при применении у человека (Руководство ICH по специфическим аспектам регистрационных испытаний генотоксичности).

4.4 Показания и популяция пациентов

В случае, если необходимы исследования канцерогенности, они должны быть проведены до подачи заявки на регистрацию. Однако завершение исследований канцерогенности не обязательно до начала проведения крупномасштабных клинических исследований, за исключением случаев особой обеспокоенности в отношении определенных категорий пациентов.

В отношении лекарственных средств, разработанных для лечения некоторых серьезных болезней, исследования канцерогенности не следует проводить до регистрации, хотя подобные исследования следует проводить после регистрации. Это позволяет ускорить выведение на рынок лекарственных средств, предназначенных для лечения угрожающих жизни либо серьезных инвалидизирующих заболеваний, особенно в отсутствие удовлетворительных вариантов альтернативной терапии.

В случаях краткой средней продолжительности жизни в указанной популяции (т.е. менее 2-3 лет) необходимости проведения долгосрочных исследований канцерогенности нет. Например, онколитические вещества, предназначенные для лечения распространенных форм болезни не требуют проведения исследований канцерогенности. В случаях, если терапевтический препарат для лечения рака в целом эффективен и позволяет существенно продлить жизнь, могут быть отложенные опасения относительно вторичных случаев рака. В случае, кода подобные лекарственные средства предназначены для адъювантной терапии у пациентов без опухолей либо для длительного применения по показаниям, не связанным с онкологическим диагнозом, обычно требуется проведение исследований канцерогенности.

4.5 Пути поступления в организм

Пути поступления в организм животных должны быть аналогичны предполагаемому клиническому пути введения, если это целесообразно (Руководство ICH «выбор дозы для исследований канцерогенности лекарственных средств»). Если при разных путях введения могут быть продемонстрированы аналогичные характеристики метаболизма и системного воздействия, исследования канцерогенности следует проводить с использованием одного пути введения, с признанием того, что важно обеспечить адекватные концентрации исследуемого материала в органах, соответствующих данному клиническому пути введения (например, легкие – в случае ингаляционных препаратов). Свидетельства адекватных концентраций могут быть получены на основании фармакокинетических данных (Руководство ICH по исследованиям распределения в тканях при многократном введении).

4.6 Степень системного воздействия

Фармацевтические препараты топикального применения (например, накожный или глазной путь введения) также могут потребовать проведения исследований канцерогенности. Лекарственные препараты с низкими системными концентрациями при топикальном применении у человека могут не требовать проведения исследований с пероральным путем введения с целью оценки канцерогенного потенциала во внутренних органах. В случае, если имеются основания для беспокойства в отношении фотоканцерогенного потенциала может потребоваться проведение исследований канцерогенности кожного применения (обычно проводятся на мышах). Лекарственные средства, предназначенные для внутриглазного введения  могут не потребовать проведения исследований канцерогенности, в отсутствие оснований для беспокойства либо достижения значительных системных концентраций.

Для различных солей, кислот или оснований одного терапевтического вещества, при наличии данных предшествующих исследований канцерогенности, должны быть представлены свидетельства отсутствия значительных изменений фармакокинетики, фармакодинамики и токсичности. При появлении изменений концентрации и соответствующей токсичности, дополнительные вспомогательные исследования  могут проводиться для установления необходимости проведения дополнительных исследований канцерогенности. Для эфиров и сложных производных аналогичные данные могут использоваться при оценке необходимости проведения дополнительного исследования канцерогенности, однако этот вопрос следует рассматривать в индивидуальном порядке.

4.7 Эндогенные пептиды и белковые вещества либо их аналоги

Эндогенные пептиды либо белки и их аналоги, производимые методом химического синтеза, путем экстрации / очистки из организма животного / человека либо биотехнологическими методами, например, путем рекомбинантной ДНК-технологии, что может потребовать особых условий.

Исследования канцерогенности, как правило, не проводятся для эндогенных веществ, применяемых, главным образом, в качестве заместительной терапии (т.е. на физиологическом уровне), особенно при наличии предшествующего клинического опыта с аналогичными препаратами (например, инсулины животного происхождения, гипофизарный гормон роста и кальцитонин).

Несмотря на то, что долгосрочные исследования канцерогенности на грызунах обычно необязательны, их проведение можно рассмотреть применительно к другим препаратам, произведенным на основе биотехнологий, указанным выше, если это обусловлено продолжительностью терапии, клиническими показаниями либо целевой популяцией пациентов (представление нейтрализующих антител не обосновано в аналогичной степени в рамках исследований многократного введения, не приводя к аннуляции результатов). Проведение исследований канцерогенности может иметь значение в следующих случаях: (1) Для препаратов с существенными различиями биологических эффектов относительно их естественного аналога; (2) препараты, изменение которых приводит к значительным изменениям структуры, по сравнению с их естественным аналогом и (3) для препаратов, которые у человека приводят к достижению существенного превышения существующих местных либо системных концентраций (т.е. фармакологических концентраций).

5. Необходимость проведения дополнительных испытаний

Актуальность результатов, полученных в исследованиях канцерогенности на животных с целью оценки безопасности для человека часто вызывают споры. Могут потребоваться дальнейшие исследования способа действия, которые могут привести к подтверждению наличия либо отсутствия канцерогенного потенциала у человека. Механистические исследования целесообразны для оценки актуальности результатов анализа канцерогенности у животных при определении безопасности для человека.

Дополнительное примечание

Примечание 1: Предполагается, что большинство лекарственных средств, предназначенных для лечения в течение 3 месяцев, с высокой степенью вероятности будут применяться также в течение 6 месяцев. В запросе, сделанном в адрес групп, занимающихся фармацевтическими исследованиями и регуляторных органов не было установлено случаев, в которых срок применения лекарственного препарата ограничивался бы только 3 месяцами.