Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

S6(R1) Доклиническая оценка безопасности лекарственных средств, полученных биотехнологическим путем

МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПОЛУЧЕННЫХ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИМ СПОСОБОМ

S6(R1)

Базовое руководство от 16 июля 1997 г.

Текущая версия 4 этапа

Приложение от 12 июня 2011 г., включенное в документ в конце июня 2011 г.

Данное Руководство было разработано соответствующей Экспертной рабочей группой ICH, оно было представлено на рассмотрение регуляторным органам в рамках процесса ICH. На 4 этапе процесса финальный проект рекомендован для принятия регуляторными органами Европейского Союза, Японии и США.

S6(R1)
История документа











Первая кодификация История Дата Новая кодификация ноябрь 2005 г.

 

Базовое руководство: доклиническая оценка безопасности лекарственных средств, полученных биотехнологическим путем

















S6 Одобрение Руководящим комитетом в рамках 2 этапа и вынесение на общественное обсуждение. 6 ноября 1996 г. S6
S6 Одобрение Руководящим комитетом в рамках 4 этапа и рекомендация к принятию тремя регуляторными органами ICH. 16 июля
1997 г.
S6

Приложение к базовому руководству











S6(R1) Одобрение Руководящим комитетом в рамках 2 этапа и вынесение на общественное обсуждение. 29 октября
2009 г.
S6(R1)

Текущая версия в рамках 4 этапа









S6(R1) Одобрение руководящим комитетом в рамках 4 этапа и рекомендация к утверждению тремя регуляторными органами ICH.

Приложение включено в базовое руководство, переименованное в S6(R1).12 июня 2011 г.S6(R1)

 

ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПОЛУЧЕННЫХ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИМ СПОСОБОМ

Гармонизированное трехстороннее руководство  ICH

Часть I:

ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПОЛУЧЕННЫХ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИМ СПОСОБОМ

Гармонизированное трехстороннее руководство  ICH

По достижении 4 этапа процесса ICH в рамках встречи Руководящего комитета ICH 16 июля 1997 г., данное руководство рекомендовано к принятию тремя регуляторными органами ICH

1.1 Справочная информация

Лекарственные средства, полученные биотехнологическим способом (биофармацевтические препараты) изначально были разработаны в начале 1980-з гг. Первая регистрация произошла в конце десятилетия. Различными регуляторными органами выпущено несколько руководств и документов, содержащих вопросы к рассмотрению, относительно оценки безопасности препаратов. Анализ документов, имеющихся у регуляторных органов, может дать полезную информацию при разработке новых биофармацевтических препаратов.

К настоящему моменту накоплен обширный опыт подачи заявок на регистрацию биофармацевтических препаратов. Критический анализ накопленного опыта лег в основу разработки данного руководства, в котором изложены основные принципы разработки научно обоснованных программ доклинической оценки безопасности.

1.2 Цели

Нормативные стандарты для лекарственных средств, полученных биотехнологическим путем, в целом сравнимы для стран Европейского Союза, Японии и США. Все регионы приняли гибкий индивидуальный научный подход к доклинической оценке безопасности, необходимой для подтверждения клинической разработки и регистрации. В данной стремительно развивающейся научной области существует потребность в общем понимании и непрерывном диалоге между регионами.

Основными целями доклинической оценки безопасности являются: 1) определение начальной безопасной дозы и схем последующего увеличения доз у человека, 2) идентификация потенциальных целевых органов для проведения исследования токсичности и изучения обратимости токсичности и 3) определение параметров безопасности клинического мониторинга. Следование принципам, представленным в данном документе, направлено на повышение качества и последовательности данных о доклинической безопасности, в поддержку разработки биофармацевтических препаратов.

1.3 Область применения

Данное руководство в первую очередь нацелено на представление основной структуры проведения доклинической оценки безопасности лекарственных средств, полученных биотехнологическим способом. Оно распространяется на препараты, полученные из описанных клеток за счет использования различных систем экспрессии, включая клетки бактерий, дрожжей, насекомых, растений и млекопитающих. Показания могут включать применение in vivo в диагностических, терапевтических и профилактических целях. Активные вещества включают белки и пептиды, их производные и продукты, в состав которых они входят, их получают из клеточных культур либо производят с использованием технологий рекомбинантной ДНК, включая производство трансгенных растений и животных. В качестве примеров можно назвать цитокины, активаторы плазмогена, рекомбинантные плазматические факторы, факторы роста, гибридные белки, ферменты, рецепторы, гормоны и моноклональные антитела.

Принципы, изложенные в данном руководстве, также применимы к вакцинам, полученным на основе рекомбинантных белков ДНК, химически синтезированным пептидам, продуктам переработки плазмы, эндогенным белкам, полученным из тканей человека, и к олигонуклеотидным препаратам.

Данный документ не затрагивает антибиотики, экстракты аллергенов, гепарин, витамины, клеточные компоненты крови, традиционные бактериальные и вирусные вакцины, ДНК вакцины, средства клеточной и генной терапии.

2. Спецификация испытуемого материала

Проблемы с безопасностью могут возникнуть вследствие  наличия примесей либо контаминантов. Желательно применять процессы очистки для удаления примесей и контаминантов, а не проводить программу доклинического тестирования для их квалификации. Во всех случаях препарат должен быть в достаточной степени характеризован для обеспечения разработки необходимого дизайна доклинических исследований безопасности.

Имеются потенциальные риски, связанные с контаминантами клеток-хозяев, полученных из клеток бактерий, дрожжей, насекомых, растений и млекопитающих. Наличие клеточных контаминантов хозяина может привести к аллергическим реакциями и другим иммунопатологическим эффектам. Нежелательные явления, связанные с контаминантами в виде нуклеиновых кислот носят теоретический характер, но включают потенциальную интеграцию в геном хозяина. Для продуктов на основе клеток насекомых, растений и млекопитающих, либо трансгенных растений и животных имеется дополнительный риск развития вирусных инфекций.

В целом препарат, применяемый в фундаментальных фармакологических и токсикологических исследованиях должен быть сравним с препаратом, предлагаемым в рамках пробных клинических исследований. Однако предполагается, что в ходе программ разработки обычно вносят изменения в процесс производства с целью повысить качество продукции и сбора. При этом следует учитывать потенциальное влияние подобных изменений при экстраполяции исследований, проводившихся на животных, на человека.

Сравнимость исследуемого материала в рамках программы разработки должна быть продемонстрирована при внедрении нового либо измененного процесса производства либо других существенных изменений состава продукта либо формулы. Сравнимость можно оценивать на основании биохимических и биологических характеристик (т.е. подлинности, чистоты, стабильности и активности). В некоторых случаях могут потребоваться дополнительные исследования (например, исследования фармакокинетики, фармакодинамики и/или безопасности). При этом должно быть дано научное обоснование выбранного подхода.

3. Доклинический анализ безопасности

3.1 Общие принципы

Цель доклинических исследований заключается в том, чтобы определить фармакологические и токсикологические эффекты не только до начала исследований с участием человека, но и в течение всего процесса клинической разработки. Характеристика может быть основана на результатах исследований in vitro и in vivo. Биофармацевтические препараты, структурно и фармакологически сравнимые с препаратом, в отношении которого имеется широкий опыт применения в клинической практике, могут требовать меньшего объема испытаний токсичности.

При планировании доклинических испытаний безопасности следует учитывать:

1) выбор соответствующего вида животных;

2) возраст;

3) физиологическое состояние;

4) путь доставки, включая дозу, путь введения, схему терапии и

5) стабильность исследуемого материала при выбранных условиях применения.

Исследования токсичности должны проводиться в соответствии с требованиями Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice - GLP); однако следует признать, что некоторые исследования с применением специализированных тест-систем, которые часто требуются для анализа биофармацевтических препаратов, могут не полностью соответствовать GLP. Должны быть выявлены области несоответствия, и их значение должно оцениваться относительно общей оценки безопасности. В некоторых случаях отсутствие полного соответствия GLP не обязательно означает, что данные исследований невозможно использовать для клинических исследований и государственной регистрации.

Традиционный подход к анализу токсичности фармацевтических препаратов может не подходить для биофармацевтических препаратов в связи с уникальностью и разнообразием биологических свойств последних, включая специфичность вида, иммуногенность и непредсказуемое плейотропное действие.

3.2 Биологическая активность / Фармакодинамика

Биологическую активность можно оценивать в рамках анализов in vitro для определения того, какие эффекты препарата могут быть связаны с клинической активностью. Использование клеточных линий и/или первичных клеточных культур может быть полезно при выявлении прямых эффектов на клеточный фенотип и пролиферацию. Благодаря видовой специфичности многих препаратов, полученных биотехнологическим путем, для исследований токсичности важно выбирать соответствующие биологические виды животных.  Клетки, которые подверглись генетическому изменению до иммортализации и которые, вследствие этого, способны размножаться в течение продленных периодов in vitro и могут увеличиваться и подвергаться криоконсервации в банке клеток.Клеточные линии in vitro, полученные из клеток млекопитающих, могут использоваться для подтверждения специфических аспектов активности In vivo и для количественной оценки относительной чувствительности к биофармацевтическому препарату представителей различных биологических видов (включая человека). Подобные исследования могут проводиться с целью определения, например, занятости рецепторов, аффиннности рецепторов и/или фармакологических эффектов, а также для помощи в выборе подходящего вида животного для дальнейших фармакологических и токсикологических исследований in vivo. Комбинированные результаты исследований in vitro и in vivo позволяют экстраполировать полученные результаты на человека. Исследования in vivo с целью оценки фармакологической активности, в том числе, определения механизма(ов) действия, часто используются в качестве обоснования для предлагаемого применения препарата в клинических исследованиях.

При исследовании моноклональных антител иммунологические свойства антитела должны быть подробно описаны, в том числе, с точки зрения антигенной специфичности, связывания комплемента и непреднамеренной реактивности и/или цитотоксичности в отношении тканей человека, отличных от предполагаемой мишени. Подобные исследования перекрестной реактивности должны проводиться при помощи соответствующих иммуногистохимичесих процедур с использованием различных тканей человека.

3.3 Вид животного / выбор модели

Биологическая активность, а также специфичность к биологическому виду и/или ткани многих лекарственных средств, произведенных с использованием биотехнологий, часто ограничивают возможности применения стандартного дизайна испытаний токсичности у часто используемых видов животных (например, крыс и собак). Программы оценки безопасности должны включать применение соответствующих видов животных. Подходят такие виды, для которых исследуемый материал фармакологически активен благодаря экспрессии рецептора эпитопа (в случае моноклональных антител). Для идентификации соответствующих видов могут использоваться различные технологии (например, иммунохимические либо функциональные тесты). Знание принципов распределения рецептора / эпитопа  позволит лучше понять потенциальную Мера вредного воздействия исследуемого материала на организм в условиях однократного или многократного введения.токсичность in vivo.

Для анализа моноклональных антител подходят виды животных, экспрессирующие нужный эпитоп и демонстрирующие профиль перекрестной реактивности, сходный с таковым для тканей человека. Это позволило бы оптимизировать способность оценки токсичности при связывании с эпитопом и непроизвольной перекрестной реактивности тканей. Биологический вид, не экспрессирующий нужного эпитопа, может быть, тем не менее, актуален при оценке токсичности при условии демонстрации сравнимой непроизвольной перекрестной реактивности тканей у человека.

Программы оценки безопасности в норме должны включать два сходных вида животных. Однако в некоторых обоснованных случаях может быть достаточно одного вида (например, в случае, если может быть идентифицирован только один актуальный биологический вид, либо в случае, если хорошо изучен механизм биологической активности биофармацевтического препарата). Кроме того, даже если для характеристики токсичности в рамках краткосрочных исследований необходимо использование двух видов животных, возможно дать обоснование использования только одного вида в последующих долгосрочных исследованиях токсичности (например, если профиль токсичности для двух видов сравним в краткосрочной перспективе).

Исследования токсичности, проводимые на несоответствующих видах животных, могут ввести в заблуждение. Они не рекомендованы. При отсутствии подходящих биологических видов можно рассмотреть возможность использования соответствующих трансгенных животных, у которых экспрессируется рецептор человека, либо использовать гомологичные белки. Информация, полученная в результате использования трансгенной модели животных, экспрессирующей рецептор человека, оптимизируется в случае, когда взаимодействие продукта и гармонизированного рецептора имеет сходные физиологические проявления, что и у человека. Несмотря на то, что при использовании гомологичных белков также может быть получена полезная информация, следует учитывать, что процесс производства, состав примесей / контаминантов, фармакокинетические характеристики и точный(ые) фармакологический(ие) механизм(ы) могут различаться для гомологичной формы и препарата, предназначенного для применения в клинической практике. Даже если невозможно воспользоваться моделями трансгенных животных либо гомологичными белками, все-таки разумно проводить оценку некоторых аспектов потенциальной токсичности в рамках ограниченной оценки токсичности на одном виде животного, т.е. в рамках исследования токсичности многократных доз продолжительностью ≤ 14 дней, включающего оценку важных функциональных конечных точек (например, со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем).

В последние годы достигнуты большие успехи в разработке моделей животных, предположительно аналогичных по своим характеристикам заболевания у человека. К таким животным моделям относятся индуцированные или спонтанные модели заболевания, нокаутные гены и трансгенные животные. Подобные модели могут пролить дополнительный свет не только на фармакологическое действие препарата, фармакокинетику и дозиметрические аспекты, но и на определение безопасности (например, оценка нежелательного влияния прогрессирования заболевания). В некоторых случаях, исследования, проводившиеся на животных моделях заболевания, могут использоваться в качестве допустимой альтернативы исследованиям токсичности у здоровых животных (Примечание 1). Требуется научное обоснование использования этих животных моделей заболевания для подтверждения безопасности.

3.4 Число / пол животных

Число используемых животных для каждой дозы препарата напрямую влияет на способность к выявлению токсичности. При малом размере выборки может не получиться выявить токсические явления, поскольку будет установлена только частота явлений, независимо от степени тяжести. Ограничения, связанные с размером выборки, как часто бывает в случае исследований на человекообразных обезьянах, отчасти могут быть компенсированы за счет повышения частоты и продолжительности мониторинга. Как правило, должны использоваться животные обоих полов, в противном случае должно быть представлено соответствующее обоснование.

3.5 Введение / выбор дозы

Путь и частота введения должна быть максимально приближена к предлагаемым в рамках клинического применения. Следует учитывать фармакокинетические характеристики и биодоступность препарата в исследуемом виде, а также объем препарата, который может быть безопасно и гуманно применен для испытуемых животных. Например, частота введения лабораторным животным может быть выше, по сравнению с предлагаемой схемой для клинических исследований с участием человека, чтобы компенсировать более высокую скорость клиренса либо низкую растворимость активного ингредиента. В этих случаях следует определить уровень воздействия на исследуемых животных, по сравнению с клиническим уровнем воздействия. Также следует учитывать влияние эффектов объема, концентрации, состава препарата, места введения. Использование других путей введения, отличных от применяемых в клинической практике, может быть приемлемо, если путь введения приходится изменять вследствие снижения биодоступности препарата, ограничений, связанных с путем введения или размером / физиологическими особенностями выбранного вида животных.

Уровень дозировки должен быть выбран для предоставления информации о взаимосвязи доза-ответ, включая токсическую дозу и уровень воздействия, при котором не наблюдается нежелаемый эффект (no observed adverse effect level - NOAEL). Для препаратов некоторых классов, характеризующихся низкой токсичностью либо ее отсутствием, может оказаться невозможным определить специфическую максимальную дозу. В этих случаях должно быть представлено научное обоснование выбора дозы и предполагаемых кратных количеств по отношению к концентрациям у человека. Для обоснования выбора высокой дозы должны быть учтены ожидаемые фармакологические / физиологические эффекты, доступность подходящего испытуемого материала, а также предполагаемое клиническое применение. В случае, если препарат обладает более низкой аффинностью либо активностью в клетках выбранного биологического вида, по сравнению с клетками человека, может быть необходимо проведение испытаний более высоких доз препарата. Кратные значения относительно дозы у человека, необходимые для установления достаточных пределов безопасности могут быть различными для каждого класса препаратов, получаемых на основе биотехнологий, и их клинических показаний.

3.6 Иммуногенность

Многие лекарственные средства, полученные биотехнологическим способом, предназначенные для человека, обладают иммуногенностью при введении животным. Следовательно, измерение уровня антител, связанных с введением этих типов препаратов, следует осуществлять при проведении исследований токсичности многократных доз для помощи при интерпретации результатов исследований. Ответ антител должен быть охарактеризован (например, с точки зрения титра, к-ва ответивших животных, нейтрализующих или не-нейтрализующих антител), их внешний вид должен коррелировать с фармакологическими и/или токсикологическими изменениями. В частности, при интерпретации данных следует учитывать влияние формирования антител на фармакокинетические / фармакодинамические параметры, частоту и/или тяжесть нежелательных явлений, активацию комплемента, появление новых токсических эффектов.  Также следует уделять внимание оценке возможных патологических изменений, связанных с формированием иммунного комплекса и депонированием.

Выявление антител не должно являться единственным критерием раннего прекращения доклинического исследования безопасности либо модификации продолжительности дизайна исследования, если иммунный ответ не приводит к нейтрализации фармакологических и/или токсикологических эффектов биофармацевтического препарата у большого процента животных. В большинстве случаев иммунный ответ на биофармацевтические препараты колеблется, как и в случае применения препаратов у человека. Если данные вопросы не влияют на интерпретацию данных исследования безопасности, то ответ антител не имеет большого значения.

Индукция образования антител у животных не позволяет спрогнозировать потенциал образования антител у человека. У человека могут образоваться сывороточные антитела к гуманизированным белкам. Зачастую терапевтический ответ в их присутствии сохраняется. Возникновение тяжелого анафилактического ответа на рекомбинантные белки у человека возникает редко. В этом вопросе результаты анализов анафилактических реакций на морских свинках, которые, как правило, дают положительный ответ на белковые продукты, не позволяют спрогнозировать реакции у человека, а следовательно, подобные исследования имеют низкую ценность при регулярной оценке препаратов этих типов.

4. Особые требования

4.1 Фармакологическая безопасность

Важно исследовать потенциальный риск развития нежелательной фармакологической активности в соответствующих моделях животных и при необходимости включать определенный мониторинг подобных действий в исследования токсичности и/или клинические исследования. Фармакологические исследования безопасности позволяют определить функциональный индекс потенциальной токсичности. Подобные функциональные индексы могут изучаться в отдельных исследованиях и включаться в дизайн исследований токсичности. Цель фармакологических исследований безопасности состоит в установлении функционального воздействия на основные физиологические системы (например, сердечно-сосудистую, дыхательную, почки, центральную нервную систему). Исследования также могут включать использование изолированных органов или других тест-систем, не включающих интактных животных. Все эти исследования допускают механическое объяснение токсичности со стороны специфических органов, которое следует тщательно учитывать в контексте применения у человека и клинических показаний.

4.2 Оценка воздействия

4.2.1 Фармакокинетика и токсикокинетика

Достаточно трудно разработать универсальное руководство по проведению фармакокинетических исследований лекарственных средств, полученных биотехнологическим способом. Исследования фармакокинетики однократных и многократных доз, исследования токсикокинетики и распределения в тканях животных соответствующих биологических видов полезна, однако проведение рутинных исследований, предполагающих оценку массового баланса, не полезны. Различия фармакокинетических характеристик разных видов животных могут существенным образом повлиять на предсказуемость исследований на животных либо на оценку взаимосвязи доза-ответ в исследованиях токсичности. Изменение фармакокинетического профиля благодаря иммунно-обусловленному механизму клиренса, может повлиять на кинетический профиль и интерпретацию данных токсичности. Для некоторых препаратов также могут иметь место специфические существенные задержки экспрессии фармакодинамических эффектов относительно фармакокинетического профиля (например, цитокинов) либо продолжительной экспрессии фармакодинамических эффектов относительно концентраций в плазме.

Фармакокинетические исследования по возможности должны проводиться с использованием препаратов, отражающих предназначенные для исследований токсичности и клинического применения, с использованием пути введения, подходящего для ожидаемых клинических исследований. На параметры всасывания могут влиять состав, концентрация, участок и/или объем. По возможности в рамках исследований токсичности следует осуществлять мониторинг системных концентраций.

При использовании белков с радиоактивной меткой важно показать, что исследуемый материал с радиометкой позволяет поддерживать активность и биологические свойства, эквивалентные материалу без метки. Тканевые концентрации радиоактивности и/или ауторадиографические данные анализов с использованием белков с радиоизотопной меткой, могут с трудом поддаваться интерпретации в связи с быстрым метаболизмом in vivo и нестабильными связыванием. Следует с осторожностью подходить к интерпретации исследований с использованием радиоактивных меток, включенных в специфические аминокислоты, в связи с превращением аминокислот в белки/пептиды, не связанные с препаратом.

Определенная информация о всасывании, распределении и выведении в соответствующих животных моделях должна иметься до клинических исследований в целях определения запаса безопасности на основании достигнутых концентраций препарата и дозы.

4.2.2 Количественное определение

Использование одного или нескольких методов анализа должно осуществляться в индивидуальном порядке, при этом должно даваться научное обоснование. Как правило, хватает одного валидированного метода. Например, количественное определение радиоактивности, осаждаемой ТСА после ввдеения белка с рентгеновской меткой, может обеспечить получение достаточной информации, но предпочтительным методом является специфический анализ аналита. В идеале должны использоваться одинаковые методики проведения количественного анализа у человека и животных. Должна проводиться оценка возможного влияния белков, связывающих плазму и/или антител в плазме/сыворотке на результаты анализа.

4.2.3 Метаболизм

Ожидаемое последствие метаболизма лекарственных средств, полученных биотехнологическим способом, - распад до малых пептидов и индивидуальных аминокислот. Следовательно, пути метаболизма в целом понятны. Классические исследования биотрансформации, проводимые в отношении обычных лекарственных средств, не нужны.

Понимание характеристик биофармацевтического препарата в биологической матрице (например, в плазме, сыворотке, спинномозговой жидкости) и возможное воздействие связывающих белков важны для понимания фармакодинамического эффекта.

4.3 Исследования токсичности однократных доз

Исследования однократных доз могут обеспечить получение полезных данных, позволяющих описать взаимосвязь доз с системной и/или местной токсичностью. Эти данные могут быть использованы для выбора доз в исследованиях токсичности многократных доз. Информация о взаимосвязи между дозой и ответом может быть получена благодаря проведению исследования токсичности однократной дозы в рамках программы исследований эффективности фармакологической или животной модели. Следует рассмотреть возможность включения в дизайн исследований фармакологических параметров безопасности.

4.4 Исследования токсичности многократных доз

При выборе вида животного для исследования токсичности многократных доз следует обратиться к Разделу 3.3. Путь введения и режим дозирования (например ежедневное введение против перемежающегося графика) должен отражать предполагаемое клиническое применение или уровень воздействия. При целесообразности в данные исследования должен быть включен раздел токсикокинетики.

В дизайн исследований обычно должен быть включен период восстановления с целью определения восстановления либо потенциального усугубления фармакологических / токсикологических эффектов и/или потенциально отложенных токсических эффектов. Для биофармацевтических препаратов, индуцирующих продолжительные фармакологические / токсикологические эффекты животные из группы восстановления должны находиться под наблюдением до появления признаков обратимости воздействия.  Продолжительность исследований многократных доз должна быть основана на предполагаемой продолжительности клинического воздействия и показаниях. Продолжительность дозирования у животных при исследованиях большинства препаратов, полученных биотехнологическим путем, составляет 1-3 месяцев. Для биофармацевтических препаратов, предназначенных для применения коротким курсом (например, не более 7 дней) и для лечения острых угрожающих жизни заболеваний клинические исследования многократных доз продолжительностью до 2 недель были сочтены достаточными в рамках программы клинических исследований и регистрационных испытаний. Для биофармацевтических препаратов, предназначенных для длительного применения установлена целесообразность проведения исследований продолжительностью до 6 месяцев, хотя в некоторых случаях в рамках регистрации проводились исследования меньшей или большей продолжительности. Для биофармацевтических препаратов, предназначенных для длительного применения в целом научно оправданы долгосрочные исследования токсичности.

4.5 Исследования иммунотоксичности

Один из аспектов иммунотоксикологической оценки включает анализ потенциальной иммуногенности препарата (см. Раздел 3.6). Многие препараты, полученные биотехнологическим путем, предназначены для стимуляции либо подавления иммунной системы, а следовательно, они могут воздействовать не только на гуморальное, но и на клеточное звено иммунитета. Воспалительные реакции в месте инъекции могут указывать на стимулирующее действие. При этом важно учитывать, что токсические реакции в месте инъекции могут быть обусловлены обычной травмой в месте введения и/или специфическими токсическими эффектами основы состава препарата. Кроме того, может быть изменен характер экспрессии поверхностных антигенов на целевых клетках, что может отразиться на аутоиммунном действии препарата. Стратегии иммунотоксикологических исследований могут потребовать проведения скрининговых исследований с последующими механистическими исследованиями с целью уточнения подобных вопросов. При этом плановые поэтапные исследования или стандартные батареи тестов не рекомендованы для исследования лекарственных средств, полученных биотехнологическим способом.

4.6 Исследования репродуктивной токсичности и неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие

Необходимость проведения исследований репродуктивной токсичности и неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие зависит от препарата, клинических показаний и популяции пациентов (Примечание 2). Дизайн исследования и схема введения может быть изменена с учетом специфичности биологического вида, характеристик иммуногенности, биологической активности и/или длительности периода полувыведения. Например, проблема потенциального иммунотоксического воздействия на внутриутробное развитие, особенно актуальная для некоторых моноклональных антител с длительным иммунологическим действием, решается в рамках исследований с дизайном, предполагающим оценку иммунной функции новорожденных.

4.7 Исследования генотоксичности

Типы и варианты исследований генотоксичности, в плановом порядке проводимых в рамках программы исследований лекарственных средств, не применимы к лекарственным средствам, полученным биотехнологическим способом, а следовательно в их проведении нет необходимости.  Кроме того, при введении большого количества пептидов / белков могут быть получены результаты, не подлежащие интерпретации. Предполагается, что эти вещества не вступают в прямой контакт с ДНК или иным хромосомны