Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

Глава 9.1. Сопоставимость показателей качества биотехнологических (биологических) препаратов при внесении изменений в производственный процесс

1. Введение

1.1. Цели

В настоящей главе представлены основные принципы оценки сопоставимости биотехнологических (биологических) продуктов (под которыми подразумевается промежуточный продукт, фармацевтическая субстанция и лекарственный препарат), полученных до и после внесения изменений в производственный процесс (под которым подразумеваются производственный процесс, производственные мощности (помещения) и оборудование, которые могут повлиять на критические параметры обработки и, таким образом, на качество) получения действующего вещества или готовой формы лекарственного препарата. Настоящая глава содержит указания по сбору информации, необходимой для подтверждения того, что изменения производственного процесса не окажут негативного влияния на показатели качества, безопасности и эффективности биотехнологического (биологического) продукта. Глава не предписывает конкретные аналитические, доклинические и клинические стратегии, основное внимание уделено вопросам качества.

1.2. Общие указания

Производители (в том числе третья сторона, имеющая соглашение (Письменное, датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, определяющее договоренности, касающиеся распределения объема работ, прав, обязанностей, и при необходимости финансовые вопросы.договор) на производство промежуточных продуктов, активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата от имени держателя регистрационного удостоверения (разработчика – если лекарственный препарат не зарегистрирован)) биотехнологических (биологических) продуктов как правило в процессе разработки и после регистрации лекарственного препарата вносят изменения в производственный процесс биотехнологического (биологического) продукта. Изменения в производственный процесс вносятся с целью совершенствования технологического процесса, масштабирования производства, повышения стабильности продукта и при изменении регуляторных требований к производственному процессу. При внесении изменений в производственный процесс производитель, как правило, должен оценить соответствующие показатели качества и подтвердить, что вносимые изменения не оказывают негативного влияния на показатели безопасности и эффективности продукта.

Если результаты исследований сопоставимости свидетельствуют о том, что улучшенные качества приводит к значимому повышению эффективности и (или) безопасности, препарат до и после изменений может оказаться несопоставимым, однако такие результаты могут рассматриваться как приемлемые. Производителям рекомендуется обратиться, в данном случае, за консультацией в уполномоченный орган (организацию). На основании данных исследований делается заключение о необходимости проведения подтверждающих доклинических и клинических исследований.

1.3. Сфера применения

Настоящая глава, взаимосвязана с другими главами настоящих Правил и содержит описание дополнительных подходов, посвященных: сравнению продукта до и после внесения изменения в производственный процесс, оценке влияния изучаемых различий по показателям качества, обусловленных изменением технологического процесса продукта, на показатели безопасности и эффективности продукта. Представленные в настоящей главе требования распространяются на все нижеуказанные продукты и процессы: белки и полипептиды, их производные, а также продукты, в которых они являются компонентами, например, конъюгаты.

Белки и полипептиды могут быть получены с помощью рекомбинантных и нерекомбинантных экспрессирующих систем, хорошо поддаются очистке и установлению характеристик с использованием соответствующего набора аналитических методик; производственный процесс, изменения в котором сделаны одним производителем (включая контрактных производителей), который может прямо провести сравнение результатов испытаний продукта, полученных до и после внесения изменения в производственный процесс; продукты, которые находятся в процессе разработки, и зарегистрированные лекарственные препараты. Указанные в настоящей главе требования применимы к другим типам биологических лекарственных препаратов, например, белкам или полипептидам, выделенным из тканей и жидкостей организма. При этом производителю рекомендуется проконсультироваться с уполномоченным органом государства-члена.

1.4. Основные принципы

Целью исследований сопоставимости является Совокупность систематических и планомерных действий, обеспечивающих соответствие проведения исследования надлежащей лабораторной практике.обеспечение качества, безопасности и эффективности продукта, полученного с измененным процессом производства, за счет сбора и анализа соответствующих данных, направленных на выявление любого неблагоприятного влияния на продукт, обусловленного внесенными изменениями. Подтверждение сопоставимости необязательно должно выражаться в идентичности показателей качества продукта до и после внесения изменений, однако они должны быть высоко сопоставимы, а текущие знания должны позволять провести достаточное прогнозирование возможности обеспечения отсутствия нежелательного влияния на безопасность и эффективность лекарственного препарата.

Определение сопоставимости основывается на результатах аналитических и биологических испытаний и в некоторых случаях на данных доклинических и клинических исследований. Если производителем представлены убедительные доказательства сопоставимости на основании аналитических исследований, проведение доклинических и клинических исследований с продуктом, полученным после внесения изменений, не требуется. Однако если зависимость безопасности и эффективности от отдельных показателей качества не установлена и выявлены различия в показателях качества продукта до и после внесения изменений, в программу подтверждения сопоставимости необходимо включить совокупность сравнительных испытаний качества, доклинических и (или) клинических исследований.

Для оценки влияния изменений производственного процесса необходимо провести анализ всех потенциальных последствий для продукта. С учетом данной оценки необходимо установить критерии определения высокой сопоставимости измененного продукта. Проводится сбор и анализ всех данных, касающихся продуктов, полученных до и после внесения изменений, в том числе таких как результаты рутинного контроля качества серий, внутрипроизводственного контроля, валидации (оценки) процесса производства, установления характеристик и оценки стабильности (если применимо).

Сравнение полученных результатов с заранее определенными критериями должно позволить получить объективную оценку сопоставимости продуктов, полученных до и после внесения изменений в производственный процесс. Результаты сравнительной оценки показателей качества позволяют сделать один из следующих выводов:

  • продукты, полученные до и после изменения высоко сопоставимы по показателям качества, то есть отрицательного влияния на профили безопасности и эффективности не предвидится;
  • продукты, полученные до и после внесения изменений в производственный процесс, высоко сопоставимы, но используемых для сравнения аналитических методик недостаточно, чтобы выявить различия, которые могут повлиять на безопасность и эффективность продукта.

Для получения окончательного вывода производитель должен рассмотреть вопрос о проведении дополнительных исследований (например, дополнительная оценка по показателям качества) или доклинических и клинических исследований; продукты, полученные до и после внесения изменений, высоко сопоставимы между собой, однако выявляются некоторые различия между ними по показателям качества.

При этом представлено обоснование (на основании накопленного опыта, соответствующей информации и данных) того, что данные различия не оказывают отрицательного влияния на безопасность и эффективность продукта. В данной ситуации продукты, полученные до и после внесения изменений, сопоставимы; продукты, полученные до и после внесения изменений, сопоставимы между собой, но выявлены некоторые различия между ними по показателям качества и имеется опасение о неблагоприятном влиянии изменений на профили безопасности и эффективности.

В данной ситуации дополнительный сбор информации по показателям качества не позволяет получить положительное заключение о сопоставимости. Необходимо рассмотреть вопрос о проведении доклинических и клинических исследований; показатели качества исследуемых продуктов различаются значительно, это не позволяет признать продукты до и после внесения изменений высоко сопоставимыми. Требования, изложенные в настоящей главе, на такие случаи не распространяются.

2. Основные требования

2.1. Принципы исследования сопоставимости

Основной целью исследований сопоставимости является подтверждение высокой сопоставимости продуктов, полученных до и после внесения изменений, по показателям качества, безопасности и эффективности. Для достижения данной цели продукт должен быть изучен на той стадии процесса, которая является наиболее подходящей для обнаружения изменения показателей качества. Поэтому может потребоваться проведение исследований на разных стадиях производства. Например, если изменение затронуло процесс производства активной фармацевтической субстанции и могло повлиять на качество лекарственного препарата, для оценки сопоставимости целесообразно собрать данные как об активной фармацевтической субстанции, так и о лекарственном препарате. Сопоставимость может быть установлена на основании испытаний показателей качества (ограниченных или полных), но иногда могут потребоваться дополнительные связующие исследования сопоставимости.

Объем исследований сопоставимости зависит от следующих факторов:

  • стадия производства, на которой внесены изменения; потенциальное влияние внесенных изменений на чистоту, физико- химические и биологические свойства с учетом сложности и степени изученности продукта (например, примеси, родственные соединения);
  • доступность аналитических методик, позволяющих обнаружить потенциальные изменения характеристик, и результаты этих исследований;
  • зависимость между показателями качества, безопасностью и эффективностью, исходя из доклинического и клинического опыта.

Для оценки сопоставимости необходимо провести анализ следующих данных (перечень не является исчерпывающим):

  • физико-химические и биологические свойства, полученные при установлении характеристик по показателям качества продукта;
  • результаты анализа проб, взятых на разных стадиях производства (промежуточный продукт, активная фармацевтическая субстанция, лекарственный препарат);
  • необходимость данных по стабильности, в том числе данных полученных по результатам ускоренного хранения или стресс- стабильности, чтобы охарактеризовать потенциальные различия между путями деградации продукта и, как следствие, потенциальные различия между родственными соединениями и родственными примесями;
  • серии, использованные для подтверждения постоянства производственного процесса;
  • ранее полученные данные, позволяющие охарактеризовать потенциальный дрейф (устойчивое во времени непрерывное изменение показателя, подтвержденное результатами статистического или графического анализа временного ряда) показателей качества с точки зрения безопасности и эффективности после единичного изменения либо серии изменений процесса производства.

То есть производитель обязан изучить влияние ряда изменений во времени, чтобы подтвердить, что неприемлемого влияния на профили безопасности и эффективности не произошло. При оценке полученных данных необходимо также учитывать следующее: критические контрольные точки производственного процесса, неблагоприятно влияющие на характеристики продукта, например, влияние изменения процесса производства на качество внутрипроизводственных материалов, а также возможность использования материала, полученного после изменения процесса культивирования клеток, на последующих этапах; адекватность внутрипроизводственного контроля, включая критические контрольные точки и внутрипроизводственные испытания: в целях поддержания качества продукта необходимо подтвердить, модифицировать или создать внутрипроизводственные контрольные точки измененного процесса производства; доклинические и клинические характеристики лекарственного препарата, а также его показания к применению (в соответствии с требованиями подраздела 2.5 настоящей главы).

2.2. Вопросы качества

2.2.1. Аналитические подходы

Аналитические методы при исследовании сопоставимости необходимо тщательно подобрать и оптимизировать по отношению к продукту для того, чтобы обеспечить максимальную возможность выявления значимых различий в показателях качества, являющихся следствием вносимых изменений в процесс производства. Для того чтобы достаточно полно оценить физико-химические, иммунохимические свойства и биологическую активность продукта, может потребоваться несколько аналитических методик для исследования одного и того же показателя (например, молекулярной массы, примесей, вторичной и (или) третичной структуры белка). В таких случаях методы должны быть основаны на разных физико-химических или биологических принципах, чтобы обеспечить максимальную возможность для выявления различий между продуктами, обусловленных изменением процесса производства.

В некоторых случаях в силу ограничений таких методик (например, прецизионности, специфичности и предела обнаружения) и сложности некоторых продуктов, обусловленной их молекулярной гетерогенностью, достаточно затруднительно обеспечить обнаружение модификации продукта с помощью набора аналитических методик, выбранного для такого продукта до внесения изменения. Производитель должен установить: пригодны ли существующие испытания для их целевого назначения или их необходимо модифицировать. Например, если изменение процесса производства приводит к образованию другого профиля белков клеток хозяина, производители обязаны подтвердить, что испытание, использованное для количественного определения таких примесей, все еще пригодно для его целевого назначения. В данном случае целесообразно модифицировать существующее испытание; необходимость добавления новых испытаний вследствие изменений показателей качества, которые имеющиеся методики не способны определить. Таким образом, если при внесении изменений в производственный процесс ожидаются определенные изменения показателей качества (например, после использования нового сырья или изменения стадии хроматографической очистки), в целях установления характеристик или рутинных выпускающих испытаний целесообразно разработать новые аналитические методики, то есть предусмотреть дополнительные аналитические подходы, помимо ранее использованных подходов. Определение показателей качества в исследованиях по установлению характеристик необязательно влечет использование валидированных методик, но такие методики должны быть научно обоснованными и давать достоверные результаты. Методики, использованные для определения показателей качества при выпуске серий, требуют валидации в соответствии с главами 6 и 8 настоящих Правил и требованиями по валидации аналитических методик актов, входящих в право Союза.

2.2.2. Установление характеристик

В соответствии с главой 6 настоящих Правил установление характеристик биотехнологических (биологических) продуктов включает в себя определение физико-химических свойств, биологической активности, иммунохимических свойств (если применимо), чистоты, примесей, контаминантов и количественного содержания (quantity). Если внесено изменение в процесс производства, влияющее на показатели качества, в целях прямого сравнения продукта до и после изменения, как правило, требуется полное или ограниченное (при наличии обоснований) повторение установления характеристик, проведенного при регистрации лекарственного препарата. Тем не менее в некоторых случаях может потребоваться дополнительное установление характеристик. Например, если изменения процесса производства приводят к получению профиля характеристик продукта, отличного от профиля, полученного по результатам доклинических и клинических исследований, или иного репрезентативного профиля (например, стандартные материалы, серии, находящиеся в обороте), необходимо изучить значимость таких изменений. Результаты всестороннего установления характеристик материала, использованного в опорных клинических исследованиях, могут представлять собой необходимую опорную точку для последующих исследований сопоставимости.

Каждый из указанных ниже критериев следует рассматривать в качестве ключевого фактора при проведении исследований сопоставимости: физико-химические свойства. При планировании и проведении исследований сопоставимости производитель должен придерживаться концепции целевого продукта (и его вариантов), описанной в главе 6 настоящих Правил. Необходимо также учесть сложность молекулярной структуры и степень ее молекулярной гетерогенности. Следует убедиться в сохранности вторичной, третичной и четвертичной структур белка, полученного после внесения изменений в производственный процесс. Если подобную информацию о структуре получить невозможно, результаты соответствующих методов количественного определения биологической активности (как это указано далее) могут свидетельствовать о правильной конформационной структуре; биологическая активность.

При подтверждении показателей качества лекарственного средства, которые представляют ценность при установлении свойств и анализе серий, результаты определения биологической активности могут служить нескольким целям, а в некоторых случаях могут свидетельствовать о клинических эффектах. Производители должны учитывать ограничения, присущие биологическим испытаниям (например, высокая вариабельность, ограничения, способные воспрепятствовать обнаружению различий), которые могут возникать вследствие изменения процесса производства. Если определение биологической активности дополняет результаты физико-химических исследований, например, исследование структуры белка более высокого порядка, использование соответствующего биологического испытания с достаточной прецизионностью и правильностью может служить косвенным подтверждением того, что при изменении производственного процесса не произошло изменений структур более высокого порядка. Если физико-химические или биологические испытания не позволяют убедиться в неизменности структуры более высокого порядка, целесообразно провести доклинические и (или) клинические исследования. Если изменения вносятся в процесс производства продукта, проявляющего широкий спектр биологических активностей, следует определить набор функциональных испытаний для оценки всего спектра этих активностей. Например, определенные белки обладают несколькими функционально активными доменами, которые обусловливают проявление ферментативной и рецептор-опосредованной активности. В указанных случаях необходимо предусмотреть изучение всех значимых видов функциональной активности продукта. Если один или более видов активности не полностью коррелируют с клинической безопасностью и эффективностью или механизм действия неясен, следует подтвердить, что доклинические и клинические эффекты продукта, полученные после изменения производственного процесса, не изменились; иммунохимические свойства. Если иммунохимические свойства являются частью установления характеристик продукта (например, для антител или продуктов на их основе), следует подтвердить, что продукт, полученный после изменения процесса производства, сопоставим по указанным специфическим свойствам с неизмененным; чистота, примеси и контаминанты.

С помощью набора выбранных аналитических методик необходимо получить данные для оценки, того, произошло ли изменение профиля чистоты с точки зрения целевого продукта. Если выявлены различия в профиле чистоты и примесей продуктов, должны быть проведены исследования по определению их влияния на безопасность и эффективность продукта, полученного после изменения процесса производства. Если изменение привело к появлению новых примесей, необходимо их идентифицировать и охарактеризовать (если это возможно). В зависимости от вида и количества примеси требуется проведение дополнительных доклинических и (или) клинических исследований с целью подтверждения отсутствия негативного влияния на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата. Отсутствие дополнительных исследований должно быть обосновано. Используя удовлетворительные внутрипроизводственные критерии приемлемости или пределы действия для активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, необходимо избегать наличия контаминантов и (или) надлежащим образом их контролировать. В целях определения влияния новых контаминантов на качество, безопасность и эффективность лекарственного средства необходимо их оценить.

2.2.3. Спецификации

Методики, используемые для оценки показателей качества активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, включенные в спецификацию, обычно недостаточны для оценки влияния изменений производственного процесса на качество продукта, так как они подобраны для рутинного подтверждения качества, а не для полной характеристики продукта. Следует подтвердить, что после изменения процесса производства спецификации продолжают обеспечивать контроль качества продукта. Результаты анализа, соответствующие требованиям спецификации, но выходящие за  пределы предыдущих трендов производства, могут свидетельствовать о различиях между продуктами до и после изменений и требовать дополнительного исследования или анализа. Если данные указывают на то, что предыдущее испытание более не подходит для рутинного выпускающего контроля качества серий измененного продукта, может потребоваться модификация, исключение или добавление испытания в спецификацию. Например, исключение из среды для культивирования клеток бычьей сыворотки позволяет исключить и проведение соответствующих испытаний. Однако при отсутствии обоснований расширение критериев приемлемости, как правило, недопустимо.

В отдельных случаях, если в результате изменения процесса производства меняется профиль примесей, могут потребоваться дополнительные испытания и новые критерии приемлемости. При оценке как аналитических методик, так и критериев приемлемости измененного продукта необходимо руководствоваться общими принципами составления спецификаций, указанными в главе 6 настоящих Правил, то есть влиянием изменений на валидированный процесс производства, результатами исследований по установлению характеристик, данными анализа серий, данными по стабильности и доклиническим и клиническим опытом.

2.2.4. Стабильность

Даже незначительное изменение производственного процесса, может повлиять на стабильность продукта. Любые изменения, которые могут привести к изменениям структуры белка, показателей чистоты и профиля примесей, должны быть оценены в отношении их влияния на стабильность, поскольку белки часто чувствительны к таким изменениям, как состав буферного раствора, условия обработки и перерыва в производстве (holding), использование органических  растворителей и т.д.

С помощью исследований стабильности возможно обнаружение незначительных различий, которые невозможно обнаружить в исследованиях по установлению характеристик. Например, наличие следовых количеств протеазы может быть определено только по продуктам деградации, которые образуются через продолжительный период хранения продукта. В некоторых случаях двухвалентные ионы, вымываемые из укупорочной системы, могут изменить профиль стабильности вследствие активации следовых протеаз, не обнаруженных в исследованиях стабильности неизмененного лекарственного средства. Таким образом, в соответствующих случаях в отношении измененного лекарственного средства необходимо начать исследования стабильности в реальном времени и при реальной температуре. Ускоренные и стрессовые исследования стабильности также являются полезным инструментом для определения возможной деградации белкового продукта и обеспечивают возможность прямого сравнения свойств продуктов, полученных до и после изменения технологического процесса. Полученные таким образом результаты могут свидетельствовать о различиях между свойствами продукта, требующих дополнительного изучения, а также помогают определить отклонения, указывающие на необходимость введения дополнительных контрольных мероприятий в процесс производства и хранения для устранения таких неожиданных различий в продукте.

Необходимо провести соответствующие исследования, подтверждающие, что условия хранения и контрольные испытания выбраны правильно. В целях определения условий проведения исследований стабильности, которые позволят получить необходимые данные для осуществления сравнения лекарственного средства до и после изменений, следует выполнять требования главы 8 настоящих Правил и регламентирующих изучение стабильности лекарственных средств актов, входящих в право Союза.

2.3. Производственный процесс

Хорошо охарактеризованный процесс производства и контроль такого процесса производства обеспечивают получение продукта приемлемого качества на постоянной основе. Подходы к оценке влияния любых изменений производственного процесса зависят от особенностей процесса, самого продукта, знаний о процессе и опыта производителя, а также от данных, полученных при разработке продукта. Следует подтвердить, что контроль измененного процесса обеспечит сходный или более эффективный контроль качества продукта по сравнению с первоначальным процессом. Необходимо обязательно провести тщательный анализ потенциального влияния планируемых изменений на последующие стадии производства и зависящие от них показатели качества (например, критерии приемлемости, внутрипроизводственные спецификации, внутрипроизводственные испытания, время хранения продукта между производственными стадиями, пределы действия, Документированное подтверждение того, что процесс, проводимый в пределах установленных параметров, может осуществляться эффективно и с воспроизводимыми результатами.валидация (оценка)). Такой анализ позволяет выявить испытания, которые необходимо провести в ходе исследований сопоставимости, какие внутрипроизводственные критерии приемлемости или критерии приемлемости на выпуск серии либо аналитические методики требуют пересмотра, а также стадии, на которые не должны повлиять предлагаемые изменения. Например, анализ промежуточных продуктов может выявить потенциальные различия в продукте, что требует оценки пригодности использующихся аналитических методик для выявления  таких различий.

Решение об исключении из анализа некоторых этапов производственного процесса необходимо научно обосновать. Если технологический процесс и связанные с ним методы контроля предполагается изменить, необходимо подтвердить, что продукты, полученные до и после внесения изменений, сопоставимы. Для подтверждения сопоставимости следует показать, что специфические промежуточные продукты сопоставимы или измененный процесс может обеспечивать удаление производственных и родственных примесей, включая новые примеси, которые образовались в результате изменения процесса. Если изменения вносятся в процесс производства зарегистрированных лекарственных препаратов, как правило, требуется сравнение с данными о результатах испытаний серий промышленного масштаба. При анализе процесса производства необходимо учитывать такие факторы, как критичность стадии производственного процесса и предлагаемого изменения, место изменения в производственном процессе и потенциальное влияние изменения на остальные стадии процесса производства, а также характер и степень изменения.

Информацию, которая может в этом помочь, можно получить из разных источников: сведения, полученные в исследованиях по разработке, исследованиях по валидации или оценке (при невозможности валидации) маломасштабных серий; опыт ранее проведенных изменений, сведения об изменении схожих процессов производства аналогичных лекарственных препаратов, данные литературы. Несмотря на то что сведения из внешних источников могут представлять определенную ценность, анализ изменения необходимо осуществлять в контексте конкретного процесса производства и конкретного продукта.

При внесении изменений в производственный процесс производитель должен подтвердить, что соответствующие контрольные мероприятия, включая новые, обеспечат получение сопоставимого лекарственного препарата. Измененные стадии процесса производства необходимо повторно оценить и (или) валидировать. Внутрипроизводственный контроль, включая ключевые контрольные точки и внутрипроизводственные испытания, должен обеспечить надлежащий контроль измененного процесса и поддерживать качество продукта. При отсутствии каких-либо свидетельств, что изменение влияет на функционирование последующих после культивирования стадий производства или качество промежуточных продуктов, образующихся на последующих стадиях, повторную валидацию или оценку (при невозможности валидации) при простом изменении допускается, как правило, проводить в отношении измененного этапа. При внесении изменений в производственный процесс, которые затрагивают несколько стадий производственного процесса, может потребоваться более расширенный анализ и, как следствие, валидация. Подтверждение наличия контроля над измененным процессом производства включает в себя в том числе: изменение спецификаций на сырье, исходные материалы и реагенты; надлежащие испытания на биологическую нагрузку и (или) вирусную безопасность измененного банка клеток и клеток с предельным для производства клеточным возрастом in vitro; очистка от посторонних агентов; удаление родственных и производственных примесей, например, остаточных ДНК и белков клетки-хозяина; поддержание необходимого профиля чистоты.

Для зарегистрированных лекарственных препаратов должно быть проанализировано достаточное число серий, произведенных после внесения изменений в процесс производства, с целью подтверждения постоянства производства. Для обоснования анализа изменений и стратегии контроля качества производитель должен подготовить описание изменения, в котором резюмируется процесс производства до и после изменения и четко обозначены изменения процесса и контроля в параллельном формате.

2.4. Подтверждение сопоставимости на этапе разработки продукта

При разработке продукта возможно внесение большого числа изменений в производственный процесс, которые могут повлиять на качество лекарственного препарата, его безопасность и эффективность. В целях содействия дальнейшей разработке и регистрации такого продукта проводят сравнительные исследования, подтверждающие, что полученные доклинические и клинические данные о неизмененном лекарственном препарате распространяются на измененный продукт. Исследования сопоставимости продуктов на стадии разработки зависят от таких факторов, как стадия разработки, доступность валидированных аналитических методик, степень изученности продукта и процесса, которые в некоторых случаях ограничены лишь опытом самого производителя.

Если изменения осуществляются до начала доклинических исследований, вопрос о сопоставимости не возникает, поскольку производитель впоследствии проводит доклинические и клинические исследования, используя в процессе разработки измененный лекарственный препарат. На ранних фазах доклинических и клинических исследований изучение сопоставимости, как правило, не столь обширно, как для зарегистрированного лекарственного препарата. По мере накопления знаний и сведений и разработки аналитических инструментов в исследованиях сопоставимости следует использовать всю имеющуюся информацию. Если изменения осуществляются на поздних этапах разработки и дополнительные клинические исследования в обоснование регистрации проводить не планируется, исследования сопоставимости должны быть столь же всесторонними и глубокими, как в случае, если они проводятся в отношении зарегистрированного лекарственного препарата. Некоторые результаты исследований сопоставимости по качеству могут потребовать проведения дополнительных доклинических и клинических исследований (в соответствии с требованиями подразделов 2.1 – 2.3 настоящей главы, а также главы 9.2 настоящих Правил).

При проведении исследований сопоставимости в процессе разработки продукта необходимо использовать соответствующие методы оценки. Следует учитывать, что в процессе разработки аналитические методики могут быть не валидированы, но они должны быть всегда научно обоснованы и должны обеспечивать достоверные и воспроизводимые результаты. Ввиду ограниченности аналитических средств на ранней стадии клинической разработки для установления сопоставимости результатов физико-химических и биологических испытаний может оказаться недостаточно, в связи с чем могут потребоваться связующие доклинические и (или) клинические исследования.

2.5. Доклинические и клинические исследования

2.5.1. Факторы, которые необходимо учитывать при планировании доклинических и клинических исследований

Если производитель сможет доказать сопоставимость с помощью аналитических исследований, описанных в настоящей главе, возможно подтверждение сопоставимости измененного и неизмененного продукта исключительно с помощью показателей качества (в соответствии с требованиями подраздела 2.2 настоящей главы). Если результатов изучения качества недостаточно, для установления сопоставимости необходимо дополнительно провести доклинические и (или) клинические исследования. Объем и разновидность доклинических и клинических исследований устанавливаются в индивидуальном порядке, принимая во внимание множество факторов, включая в том числе следующее:

  • результаты изучения качества: лекарственный препарат – вид, характер и степень различия между продуктом, полученным после внесения изменений, и продуктом до внесения изменений с точки зрения показателей качества, включая родственные соединения, профиль примесей, стабильность и вспомогательные вещества (например, новые примеси могут потребовать проведения токсикологических исследований с целью их квалификации);
  • результаты оценки (валидации) нового процесса производства, включая результаты значимых внутрипроизводственных испытаний;
  • доступность, возможности и ограничения испытаний, используемых для оценки сопоставимости; основные свойства и известные данные о продукте сложность продукта, включая гетерогенность и структуры более высокого порядка – физико-химические и in vitro биологические испытания не всегда способны обнаруживать все структурные и (или) функциональные различия;
  • зависимость «структура – активность» и сила связи между показателями качества и безопасностью и эффективностью;
  • взаимосвязь между терапевтическим белком и эндогенными белками организма и их последствия для иммуногенности; механизм действия продукта (известен или не известен, один или несколько активных центров);
  • имеющиеся доклинические и клинические данные, значимые для лекарственного препарата, особенности его применения и фармакотерапевтическая группа: показания к применению и целевые группы пациентов – выявленные различия могут оказать разное влияние на разные популяции пациентов, например, риск нежелательной иммуногенности. При этом может потребоваться рассмотрение последствий внесенных изменений для каждого показания к применению; способ применения, например, режим дозирования, путь введения – риск определенных последствий, например, иммуногенности, может быть выше при длительном введении, чем при краткосрочном;
  • подкожное введение чаще предрасполагает к иммуногенности, чем внутривенное;
  • терапевтический диапазон (кривая «доза – эффект»): влияние определенных изменений на лекарственные препараты с широким терапевтическим диапазоном может отличаться от лекарственных препаратов с узким диапазоном. Даже незначительные изменения фармакокинетики или профиля связывания с рецептором могут оказывать влияние на безопасность и эффективность лекарственных препаратов с крутой или колоколообразной кривой «доза – эффект»;
  • предыдущий опыт в отношении действия лекарственного препарата, например, в отношении его иммуногенности, безопасности. Следует учитывать опыт применения неизмененного лекарственного препарата или лекарственных препаратов того же класса, особенно в отношении редких нежелательных реакций, таких последствия его иммуногенного действия; фармакокинетическо-фармакодинамическая зависимость, распределение и клиренс.

2.5.2. Тип исследования

К доклиническим и клиническим исследованиям, указанным в настоящей главе, в зависимости от обстоятельств относятся: ФК-исследования, ФД-исследования, ФК/ФД-исследования, исследования клинической эффективности, исследования клинической безопасности, исследования иммуногенности, исследования в рамках фармаконадзора. Цель указанных исследований – сравнить измененный и неизмененный лекарственный препарат. По возможности такие исследования должны носить прямой сравнительный характер.

3. Определения

Для целей настоящей главы используются понятия (термины), которые означают следующее:

  • «исследование сопоставимости» – деятельность, включающая в себя планирование исследований, их проведение и анализ данных, направленных на установление сопоставимости лекарственных препаратов;
  • «показатели качества» – молекулярная характеристика и другие свойства продукта, отобранные в силу их способности определять качество продукта. Показатели качества в совокупности определяют подлинность, чистоту, активность и стабильность продукта, а также безопасность с точки зрения посторонних агентов. Спецификации определяют определенный набор показателей качества;
  • «связующее исследование сопоставимости» – исследования, обеспечивающие возможность экстраполяции доклинических и клинических данных, полученных при изучении лекарственного продукта, произведенного с помощью неизмененного процесса производства, на лекарственный препарат, произведенный с помощью измененного процесса;
  • «сопоставимость» – заключение, что продукты обладают высокой степенью сходства по показателям качества продукта до и после изменений процесса производства и отсутствует нежелательное влияние на безопасность или эффективность, включая иммуногенность, лекарственного препарата. Такое заключение можно сделать по результатам анализа показателей качества продукта. В некоторых случаях для такого заключения необходимы доклинические или клинические данные.