Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

Глава 15.8. Доклинические и клинические исследования биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата рекомбинантного интерферона альфа

1. Введение В данной главе изложены требования к доклинической и клинической разработке лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный интерферон α (ИНФ-α) и заявленных к регистрации как подобные уже присутствующему на рынке оригинальному (референтному) лекарственному препарату. В разделе по доклиническим данным приведены сведения о сравнительной фармакотоксикологической оценке. В разделе по клиническим данным рассматриваются сравнительные исследования фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности, безопасности, а также план по управлению рисками. Молекулы человеческих интерферонов альфа 2a или 2b, состоящие из 165 аминокислот, хорошо изучены и охарактеризованы. Молекулярная масса негликозилированной молекулы равна приблизительно 19 240 Да. Молекула интерферона имеет две дисульфидные связи – одна между остатками цистеина в положении 1 и 98, вторая между остатками цистеина в положении 29 и 138. Первичная структура молекулы содержит потенциальные области O-гликозилирования. 589 Рекомбинантные интерфероны альфа 2a или 2b (ИНФ-α) рекомендованы для лечения различных заболеваний (например, вирусный гепатит B и C, лейкемия, лимфома, карцинома клеток почечного эпителия и множественная миелома). ИНФ-α применяется для монотерапии и в комбинации с другими препаратами, подтипы 2a и 2b интерферона альфа имеют различные показания для применения. Интерферон альфа может вызывать несколько фармакодинамических эффектов, относительное значение данных эффектов при разных показаниях к применению не ясно. В целом применение интерферона альфа 2a или 2b для лечения онкологических заболеваний значительно снизилось в результате замещения другими методами лечения. Для достижения клинического эффекта при применении ИНФ-α доза и схема лечения могут значительно различаться в зависимости от заболевания. Обычно ИНФ-α вводится подкожно, но может вводиться внутримышечно и внутривенно. Лечение интерфероном альфа сопровождается рядом таких нежелательных реакций, как гриппоподобное состояние, усталость и миалгия. Кроме того, ИНФ-α может вызвать нежелательные реакции, связанные с нарушением психической деятельности, гематологическими и почечными нарушениями. Терапия интерфероном альфа 2a или 2b может вызвать выработку аутоантител. Применение ИНФ-α может привести к развитию таких иммунно-опосредованных состояний, как заболевания щитовидной железы, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, невропатии и васкулиты. Введение препаратов ИНФ-α сопровождается выработкой ненейтрализующих и нейтрализующих антител. 590 2. Сфера применения Настоящая препарат-специфичная глава содержит доклинические и клинические требования к подтверждению биоаналогичности (биоподобия) двух лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный ИНФ-α. 3. Связь с другими главами В главах 15–15.2 настоящих Правил содержатся общие указания по разработке биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов. 4. Биомедицинские исследования, проводимые без участия человека в качестве субъекта.Доклинические исследования До начала клинических исследований проводятся доклинические исследования, которые носят сравнительный характер. Основной целью доклинических исследований является выявление возможных различий фармакотоксикологических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) интерферона альфа, а не простая характеристика данных свойств биоаналогичного (биоподобного) препарата per se. При этом выбор подхода (программа проведения и объем исследований) должен быть полностью обоснован в доклиническом обзоре (модуль 2.4 регистрационного досье). Исследование фармакодинамики Это исследования, в которых в качестве тест-систем используют не многоклеточные целостные организмы, а микроорганизмы или материал, изолированный от целостных организмов, или их имитации. Многие исследования in vitro являются краткосрочными исследованиями.Исследования in vitro Исследование фармакодинамики in vitro проводится для сравнительной оценки биологической активности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов. Необходимо представить несколько сравнительных биотестов 591 (например, исследования связывания с рецепторами, противовирусные эффекты в культуре клеток, антипролиферативное действие на человеческие опухолевые  Клетки, которые подверглись генетическому изменению до иммортализации и которые, вследствие этого, способны размножаться в течение продленных периодов in vitro и могут увеличиваться и подвергаться криоконсервации в банке клеток.клеточные линии), многие из этих результатов могут быть получены уже при изучении показателей качества и формировании соответствующего модуля регистрационного досье. Применяемые в подобных исследованиях методы должны быть стандартизированы и валидированы в соответствии с нормативными требованиями. Необходимо учитывать ограничения при изучении противовирусного действия на клеточных системах, экспрессирующих вирус гепатита С, так как результаты данного теста не коррелируют с клиническим ответом. По возможности для оценки активности и эффективности препаратов необходимо использовать стандартизированные и валидированные методики. Исследование in vivo Для подтверждения сопоставимости клинических показаний к применению фармакодинамическая активность биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов количественно сопоставляется in vivo с помощью следующих методов (методик): адекватная экспериментальная модель на животных для характеристики фармакодинамических свойств препарата (например, для оценки маркеров фармакодинамических эффектов интерферона, в частности, для определения в сыворотке активности 2´,5´-олигоаденилатсинтетазы). Если возможно, данные исследования могут быть проведены в рамках описанных ниже токсикологических исследований; 592 подходящая модель опухолевого процесса на животных (например, голые («nude») мыши с ксенотрансплантантной опухолью человека); подходящая экспериментальная противовирусная модель на животных. Токсикологические исследования Изучение токсичности препарата должно включать проведение как минимум одного сравнительного исследования токсичности при многократном введении одной дозы препарата с использованием релевантного вида животных (например, на модели сирийского золотистого хомячка). Продолжительность исследования должна составлять не менее 4 недель. Исследования токсичности проводятся с учетом требований глав 5.3 и 15.2 настоящих Правил. Следует провести соответствующие измерения токсикокинетики в рамках исследования токсичности при многократном введении препарата, которое должно включать оценку выработки антител (глава 11 настоящих Правил). Исследования местной переносимости должны быть проведены по крайней мере на одном виде животного. Если имеется возможность, данные исследования проводятся в рамках оценки токсичности при многократном введении одной дозы препарата. Изучение фармакологической безопасности, влияния на репродуктивность, мутагенности и канцерогенности не входит в перечень стандартных требований к доклиническим исследованиям биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих человеческий рекомбинантный интерферон альфа. 593 5. Клинические исследования Исследование фармакокинетики Изучение фармакокинетики включает проведение сравнительных перекрестных исследований одной дозы препарата при подкожном и внутривенном введении здоровым добровольцам. Первичным фармакокинетическим параметром, подлежащим оценке является AUC, в качестве вторичных показателей используются Cmax и T½ или CL/F. Предельные значения параметров эквивалентности должны быть определены до начала исследования и должным образом обоснованы. Исследование фармакодинамики О взаимодействии интерферона альфа с системой иммунитета свидетельствуют следующие маркеры: β2-микроглобулин, неоптерин и активность сывороточной 2´,5´-олигоаденилатсинтетазы. Сравнительную оценку изучаемых показателей следует проводить для доз, соответствующих возрастающей линейной части кривой «доза – эффект». Так как относительная значимость этих эффектов в отношении разных терапевтических показаний не известна, дополнительная информация может быть получена при комплексной сравнительной оценке этих маркеров после введения биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов. Исследование эффективности Исследуемая целевая популяция При проведении клинических исследований необходимо учитывать, что интерферон альфа вызывает несколько несвязанных 594 между собой эффектов. Основной целью данного этапа клинического исследования является оценка подобия (сходства) эффективности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов. Это может быть достигнуто при проведении исследований с применением этих препаратов в соответствии с общей характеристикой оригинального (референтного) лекарственного препарата в популяции больных с хроническим гепатитом С (HCV), которые ранее не получали лечения. Другие целевые популяции больных подбираются в зависимости от интересующих показаний, на которые планируется экстраполировать результаты клинических исследований (в соответствии с разделом 6 настоящей главы). Дизайн и продолжительность исследования Оценка эффективности проводится в рандомизированном сравнительном исследовании в параллельных группах пациентов, получающих биоаналогичный (биоподобный) и оригинальный (референтный) препараты, продолжительностью как минимум 48 недель. Если позволяют условия, изучение эффективности необходимо проводить в двойном слепом исследовании по крайней мере для получения достаточных данных для проведения первичного анализа. Если использование данного дизайна невозможно, то необходимо в протоколе исследования четко указать обоснование этого и описать мероприятия для снижения (устранения) возможных ошибок статистического заключения (bias). Режим применения (дозы, путь введения и схема лечения) при проведении клинических испытаний должны быть такими же, как указано в общей характеристике оригинального (референтного) лекарственного препарата. При проведении клинических исследований 595 биоаналогичного (биоподобного) препарата интерферона альфа его применение должно соответствовать рекомендациям, указанным в общей характеристике оригинального (референтного) лекарственного препарата, и текущему стандарту лечения хронического гепатита С. Программа изучения эффективности препарата должна быть составлена таким образом, чтобы первичная оценка эффективности была проведена на 12-й неделе исследования у всех больных. Предпочтительно проведение исследований в однородной популяции больных, прежде всего по генотипу вируса HCV. Если исследование эффективности проводится в неоднородной популяции больных, то оно должно быть стратифицировано на основе генотипа. Конечные точки эффективности Первичная: вирусологический ответ, измеряемый как доля пациентов с уровнем РНК HCV, не определяемым с помощью количественной ПЦР на 12-й неделе. Выбранная методика количественного определения, используемая для измерения уровня РНК HCV, и применяемые пороговые значения также подлежат обоснованию. Сопутствующей конечной точкой может быть снижение вирусной нагрузки в 2 log. Вторичная: вирусологический ответ на 4-й неделе и в конце лечения, устойчивый вирусологический ответ (через 24 недели после завершения лечения), изменение биохимических показателей печени, включая уровни трансаминаз и заболеваемость. Исследование безопасности Сравнительная оценка безопасности проводится в период лечения и в течение 24 недель после его окончания в виде наблюдения за 596 пациентами, получавшими повторные дозы препаратов в ходе сравнительного клинического исследования. Количество испытуемых должно быть достаточным, чтобы можно было провести сравнительную оценку сходства (различия) профиля нежелательных явлений в ответ на введение биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов. Кроме учета нежелательных явлений изучение безопасности включает оценку изменений лабораторных показателей. Профили безопасности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов должны быть подобны в отношении основных нежелательных реакций (например, гриппоподобные симптомы, алопеция, миалгия, лейкопения, анемия и тромбоцитопения). Иммуногенность Сравнительная оценка иммуногенности (определение уровня антител) препарата проводится в период лечения и в течение 24 недель после окончания применения препарата в соответствии с требованиями глав 11 и 15.2 настоящих Правил. При обнаружении антител к препарату необходимо проведение исследований для их характеристики (например, оценка нейтрализующей активности и влияния на эффективность рекомбинантного интерферона альфа). Кроме того, необходимо оценить любую потенциальную возможность нейтрализующего действия антител на активность эндогенных интерферонов (например, развитие аутоиммунных заболеваний). Любое проявление иммуногенности подлежит тщательному изучению в следующих случаях: при отсутствии ответа на лечение; при снижении ответа на первичное лечение; 597 при развитии непредвиденных нежелательных реакций или известных иммуноопосредованных реакций. 6. Экстраполяция результатов исследований Экстраполяция полученных результатов безопасности и эффективности на другие показания препарата, которые не были изучены в клинических исследованиях, возможна при условии, что механизм действия и (или) рецепторы, участвующие в реализации эффекта для данного показания такие же, как и для показания, по которому сходство в эффективности было установлено в клинических исследованиях. Если планируется экстраполяция результатов исследования на показание, для которого не доказано сходство механизма действия, то подобная экстраполяция должна быть подробно и полностью обоснована в регистрационном досье. 7. План фармаконадзора При регистрации препарата необходимо представить в модуль 1 регистрационного досье план управления рисками в соответствии с правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и правилами надлежащей практики фармаконадзора Союза, утверждаемыми Комиссией. В пострегистрационном периоде основное внимание должно быть уделено контролю за иммуногенностью, редкими и (или) серьезными нежелательными реакциями в первую очередь среди больных, длительно принимающих препараты. Данные о безопасности должны быть получены на группах пациентов, соответствующих всем одобренным показаниям к применению.