Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

Глава 15.1. Биоаналогичные (биоподобные) лекарственные препараты, содержащие в качестве активной фармацевтической субстанции биотехнологические белки. Вопросы качества

В настоящей главе по биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратам, содержащим в качестве активной фармацевтической субстанции белки, полученные с использованием биотехнологии, отражены вопросы качества, установление требований к качеству биологического лекарственного препарата, заявляемого как подобный другому, ранее зарегистрированному на территории Союза лекарственному препарату. В настоящей главе указаны требования относительно производственного процесса, выполнения сравнительных исследований по доказательству подобия качества, с учетом выбора оригинального 454 (референтного) лекарственного препарата (препарата сравнения), аналитических методов, физико-химических характеристик, биологической активности, чистоты и соответствующих параметров показателей качества для спецификации биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата. 1. Введение Как указывается в главе 15 настоящих Правил, разработчик вправе начать разрабатывать новый биологический лекарственный препарат, заявляя его в качестве биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата по качеству, безопасности и эффективности оригинальному (референтному) лекарственному препарату, зарегистрированному на территории Союза. Разработка подобного биологического лекарственного препарата (биоаналога) частично основана на научных данных, полученных в отношении оригинального (референтного) лекарственного препарата, при условии, что аналогичность активной фармацевтической субстанции биоаналога (биоаналогичного (биоподобного) препарата) по физико-химическим и биологическим свойствам по отношению к активной фармацевтической субстанции оригинального (референтного) лекарственного препарата подтверждена. Производство и контроль качества биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов осуществляются по собственному плану разработки путем применения передовых подходов и учета современных данных. Разработку лекарственного препарата необходимо осуществлять в соответствии с актами, входящими в право Союза. Сравнение биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата с общедоступным стандартом, например, фармакопейной статьей, для целей сопоставимости является недостаточным. 455 Необходимо подтвердить сходство (подобие) биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата оригинальному (референтному) лекарственному препарату, зарегистрированному на территории Союза, избранному компанией для разработки биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата. Поэтому в целях подтверждения того, что профиль биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата по качеству, эффективности и безопасности соответствует оригинальному (референтному) лекарственному препарату, необходимо провести значительный объем сравнительных исследований. Предполагается, что производитель, разрабатывающий биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат, не имеет доступа ко всей информации, которая позволила бы провести исчерпывающее сравнение с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, особенно о процессе производства. Тем не менее подаваемые аналитические данные должны позволить прийти к твердому заключению о физико-химической и биологической аналогичности между оригинальным (референтным) лекарственным препаратом и биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом. Исследования сопоставимости (при правильном проведении) в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) на этапе качества, включая анализ значимых показателей качества с помощью достаточно чувствительных аналитических методов, могут позволить подать заявление о регистрации биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата. В этом случае, чтобы завершить разработку биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата, заявителю потребуется реализовать соответствующую программу доклинической и 456 клинической сопоставимости, предусмотренную настоящими Правилами. 2. Область применения В настоящей главе рассматриваются вопросы качества при подтверждении сопоставимости биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих белки, полученные с помощью технологии рекомбинантной ДНК, и их производные, с целью обоснования регистрации. Тем не менее, поскольку подход биоаналогичности (биоподобия) применим к любым биологическим лекарственным препаратам, принципы, раскрываемые в настоящей главе, могут быть применимы к другим биологическим препаратам в индивидуальном порядке. Исследования сопоставимости при изменениях процесса производства определенного лекарственного препарата (то есть изменения в ходе разработке и после регистрации), описанные в главе 9.1 настоящих Правил, в настоящей главе не рассматриваются. 3. Правовая основа Необходимо представить полное досье по качеству (модуль 3 регистрационного досье), в соответствии с правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемыми Комиссией, которое следует дополнить подтверждением сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) в соответствии с настоящей главой. Заявителям следует учитывать, что исследования сопоставимости биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом являются дополнительным 457 элементом к стандартным требованиям, предъявляемым к досье по качеству. Их результаты требуют отдельного описания в разделе 3.2.Р регистрационного досье. 4. Процесс производства подобного биологического лекарственного препарата Разработка биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и ее документирование должны охватывать 2 различающихся аспекта: i) молекулярные характеристики и показатели качества целевого профиля препарата должны быть сопоставимы с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом; ii) осуществление и постоянство процесса производства биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата. Целевой профиль качества биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата (далее – ЦПКП) должен быть основан на данных выбранного оригинального (референтного) лекарственного препарата, включая общедоступные сведения и данные, полученные при детальном установлении характеристик оригинального (референтного) лекарственного препарата. ЦПКП должен составлять основу разработки биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и процесса его производства. Такой ЦПКП следует рассматривать в качестве инструмента разработки, отдельные целевые диапазоны которого по мере получения новых сведений об оригинальном (референтном) лекарственном препарате могут изменяться в ходе разработки. Производство биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и контроль его качества осуществляются по собственному 458 плану разработки с учетом современных сведений о производственных процессах и последствий для свойств препарата. Как в случае любого биологического лекарственного препарата, биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат характеризуется молекулярной композицией активной фармацевтической субстанции, образующейся в результате процесса ее производства, привносящего свои молекулярные варианты, изоформы и другие родственные вещества, а также производственные примеси. Как следствие, в целях достижения ЦПКП процесс производства необходимо должным образом спроектировать. Необходимо тщательно выбрать экспрессирующую систему, учитывая различия между экспрессирующими системами, которые могут привести к нежелательным последствиям, таким как атипичный профиль гликозилирования, повышенная вариабельность в содержании примесей и (или) иной по сравнению с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом профиль примесей. При выборе состава биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата необходимо принимать во внимание современные технологии, идентичность составу оригинального (референтного) лекарственного препарата не является обязательной. Независимо от выбранного состава, необходимо подтвердить обоснованность предлагаемого состава с точки зрения его стабильности, сопоставимости (взаимодействия со вспомогательными веществами, растворителями и первичными упаковочными материалами), сохранности, активности и количественного содержания активной фармацевтической субстанции. Если состав и (или) система «контейнер – укупорка» отличаются от таковых оригинального (референтного) лекарственного препарата (включая любой материал, контактирующий с лекарственным препаратом), их потенциальное влияние на 459 эффективность и безопасность биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата необходимо должным образом обосновать. Стабильность биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата определяется в соответствии с главой 8 настоящих Правил. Любые утверждения относительно стабильности и совместимости необходимо обосновать собственными экспериментальными данными, они не могут быть экстраполированы на основании данных об оригинальном (референтном) лекарственном препарате. Поскольку биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат имеет собственный жизненный цикл, при внесении изменений в производство (активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата) в ходе разработки, необходимо провести оценку сопоставимости в соответствии с главой 9.1 настоящих Правил. В целях упрощения экспертизы регистрационного досье все исследования сопоставимости изменений процесса, произведенных в ходе разработки, необходимо четко обозначить и представить отдельно от исследований сопоставимости для подтверждения биоаналогичности с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом. В ходе разработки биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата могут быть внесены изменения в процесс производства, однако при получении необходимых данных по качеству, безопасности и эффективности для подтверждения биоаналогичности по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату, строго рекомендуется использовать лекарственный препарат, произведенный в рамках промышленного процесса производства, отражающего профиль качества серий, выпускаемых в реализацию. 460 5. Исследование сопоставимости с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом. Вопросы качества 5.1. Оригинальный (референтный) лекарственный препарат Необходимо четко обозначить оригинальный (референтный) лекарственный препарат, использованный в исследованиях сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) на этапе качества (например, торговое наименование, лекарственная форма, состав, дозировка, происхождение лекарственного препарата, номера серий, номер партии, дата производства серий, назначение). В целях формирования репрезентативного профиля качества и получения достоверных данных по сопоставимости необходимо использовать несколько серий оригинального (референтного) лекарственного препарата. При наличии нескольких дозировок или лекарственных форм их выбор необходимо должным образом обосновать. При определении целевого профиля качества необходимо учитывать «возраст» (по отношению к сроку годности) различных серий оригинального (референтного) лекарственного препарата. Для подтверждения биоаналогичности в качестве оригинального (референтного) лекарственного препарата не могут быть использованы общедоступные стандартные образцы (например, фармакопейные). Однако как указано в подразделе 5.3 настоящей главы, применение общедоступных стандартных образцов играет важную роль в квалификации и стандартизации методов. 461 5.2. Исследование сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) В целях подтверждения того, что профиль качества биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата высоко аналогичен оригинальному (референтному) лекарственному препарату требуется провести обширные исследования сопоставимости. Они должны включать всесторонний анализ предложенного биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата с использованием чувствительных ортогональных методов для выявления не только сходств, но и потенциальных различий между показателями качества. Этот анализ, если не обосновано обратное, должен включать параллельные сравнительные исследования. Любые обнаруженные различия между показателями качества необходимо должным образом обосновать с позиций их потенциального влияния на безопасность и эффективность. Если подтвердится наличие значимых различий по качеству (в отношении которых невозможно обосновать отсутствие их клинически значимого влияния), заявление разработчика об аналогичности по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату вызовут сомнения. В таких случаях целесообразно рассмотрение вопроса о регистрации препарата на основе полного регистрационного досье. В качестве альтернативы заявитель вправе принять решение о пересмотре процесса производства в целях минимизации или предотвращения этих различий. Цель исследований сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) заключается в подтверждении высокой степени аналогичности (подобия) биоаналогичного (биоподобного) 462 лекарственного препарата и выбранного заявителем оригинального (референтного) лекарственного препарата на уровне готовой лекарственной формы. Не требуется, чтобы все показатели качества биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата полностью совпадали с показателями качества оригинального (референтного) лекарственного препарата. Однако если обнаружены качественные и (или) количественные различия, их необходимо обосновать и при необходимости подтвердить отсутствие их влияния на клинические характеристики препарата. Как указано в главах 15 и 15.2 настоящих Правил, это может потребовать представления дополнительных доклинических и (или) клинических данных. Особое внимание необходимо уделить показателям качества, которые могут повлиять на иммуногенность или активность, или не выявленным у оригинального (референтного) лекарственного препарата. Заявитель должен подтвердить, что целевой продукт (включая родственные соединения), содержащийся в биоподобном лекарственном препарате, аналогичен продукту оригинального (референтного) лекарственного препарата. В противоположность этому, производственные примеси оригинального (референтного) и биоаналогичного (биоподобного) лекарственных препаратов могут различаться, однако эти различия необходимо минимизировать. Предпочтительно полагаться на процессы очистки, направленные на удаление примесей, чем реализацию доклинической программы испытаний в целях их квалификации. Различия, которые могут обладать преимуществами с точки зрения безопасности (например, меньшее содержание примесей), необходимо объяснить, однако они не станут препятствием для установления биоаналогичности (биоподобия). 463 По возможности для исследований сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) следует установить численные диапазоны показателей качества. Эти диапазоны должны преимущественно основываться на экспериментально определенных диапазонах показателей качества оригинального (референтного) лекарственного препарата и если не обосновано обратное не должны быть шире, чем вариабельность его репрезентативных серий. Выбранные диапазоны необходимо обосновать с учетом числа испытанных партий оригинального (референтного) лекарственного препарата, изученных показателей качества, «возраста» серий на момент испытаний и использованной аналитической методики. При обосновании в целях определения диапазонов показателей качества допускается использовать методы описательной статистики. Допустимые диапазоны, используемые в исследованиях сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) с оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, следует рассматривать отдельно от диапазонов, указанных в спецификациях на выпуск в соответствии с разделом 6 настоящей главы. Поскольку процесс производства оригинального (референтного) лекарственного препарата протекает по собственному жизненному циклу, возможно возникновение различий по некоторым показателям качества. Такие случаи могут произойти в период разработки биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и ЦПКП не будет отражать оригинальный (референтный) лекарственный препарат, находящийся на рынке. Диапазоны, установленные до и после обнаруженного сдвига профиля качества, как правило, допускается использовать для обоснования исследований сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) на этапе качества, поскольку 464 любой из диапазонов отражает свойства оригинального (референтного) лекарственного препарата. Значения показателей качества, находящихся вне или между диапазоном, установленным для показателя качества оригинального (референтного) лекарственного препарата, необходимо должным образом обосновать с позиций их потенциального влияния на безопасность и эффективность. Следует также отметить, что регуляторное требование о повторном подтверждении биоаналогичности после регистрации отсутствует. 5.3. Аналитические вопросы В целях достоверного подтверждения сопоставимости биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата по качеству необходимо провести параллельные исследования по установлению характеристик биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата с учетом современных достижений. Обязанностью заявителя является подтверждение способности методов, выбранных в целях исследований сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия), обнаружить незначительные различия между всеми параметрами, влияющими на оценку качества (например, способность с высокой чувствительностью обнаруживать значимые варианты). Методы (методики), использованные в исследованиях по установлению характеристик, являются неотъемлемой частью комплекта данных по качеству и требуют надлежащей квалификации (подтверждения применимости) для целей изучения сопоставимости. Если применимо, в целях квалификации и 465 стандартизации методов необходимо использовать стандартные образцы и материалы (например, фармакопейные, ВОЗ). Прямой или параллельный анализ биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата с помощью некоторых аналитических методик может оказаться невозможным или быть малоинформативным (например, вследствие низкой концентрации активной фармацевтической субстанции и (или) наличия мешающих вспомогательных веществ (таких как альбумин), которые искажают или не позволяют получить адекватные результаты). В этом случае исследуемый образец может быть приготовлен из готовой лекарственной формы с использованием подходящих методов (например, экстракции, концентрирования и (или) других). В таких ситуациях необходимо описать методики пробоподготовки, их влияние на пробы необходимо должным образом документировать и проанализировать (например, путем сравнения активных фармацевтических субстанций до и после получения готовой лекарственной формы с последующим извлечением из готовой лекарственной формы). 5.3.1. Физико-химические свойства. Сравнение физико-химических свойств включает не только оценку соответствующих параметров, но и установление структуры родственных соединений и родственных примесей. В программе установления физико-химических характеристик необходимо предусмотреть определение состава, физических свойств, первичной структуры и структур более высокого порядка биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата с применением соответствующих методов. Необходимо подтвердить целевую 466 аминокислотную последовательность биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата, которая не должна отличаться от последовательности оригинального (референтного) лекарственного препарата. В соответствующих случаях необходимо сопоставить N- и C-концевые аминокислотные последовательности, свободные SH-группы и дисульфидные мостики. Все модификации и (или) укорочения необходимо оценить количественно и описать внутренне присущую (собственную) или обусловленную экспрессирующей системой вариабельность. Любые выявленные различия между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) лекарственными препаратами необходимо обосновать с позиций профиля микрогетерогенности оригинального (референтного) лекарственного препарата (например, вариабельностью C-концевого лизина). Необходимо должным образом охарактеризовать наличие и степень посттрансляционных модификаций (например, гликозилирования, окисления, дезамидирования, укорочения). Необходимо тщательно сравнить углеводные структуры (при их наличии), включая общий гликановый профиль, сайт-специфичные профили гликозилирования, в том числе занятость сайтов гликозилирования. Наличие структур или вариантов гликозилирования, отсутствующих в оригинальном (референтном) лекарственном препарате, может вызвать возражения и требует надлежащего обоснования, уделяя особое внимание структурам, нехарактерным для человека (нехарактерные для человека ковалентные связи, последовательности или сахара). 467 5.3.2. Биологическая активность. В исследованиях сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) необходимо предусмотреть сравнительную оценку биологических свойств биоаналога (биоподобного препарата) и оригинального (референтного) лекарственного препарата как неотъемлемого этапа установления всестороннего профиля характеристик. Биологическая активность – это особая способность или свойство препарата оказывать определенный биологический эффект. В целях определения биологической активности необходимо использовать соответствующие биологические методы количественного определения, основанные на различных взаимодополняющих принципах. В зависимости от биологических свойств препарата допускается использовать различные способы количественного определения (например, количественное определение связывания с лигандом или рецептором, ферментные методы, методы на основе клеток и функциональные методы), принимая во внимание их ограничения. В целях преодоления ограничений, обусловленных валидационными характеристиками отдельных количественных биологических методов, рекомендуется придерживаться ортогональных (взаимодополняющих) подходов. Если применимо, необходимо использовать отдельные методы для оценки связи и активации рецепторов. В соответствующих случаях допускается приводить ссылки на доклинический и (или) клинический разделы досье. Необходимо подтвердить, что количественные биологические методы чувствительны, специфичны и обладают достаточной дискриминационной (отличительной) способностью. По возможности, результаты соответствующего биологического метода следует представлять в калиброванных (градуированных) по международным 468 или национальным стандартным образцам (при наличии) единицах активности. Если применимо, эти методы должны удовлетворять соответствующим требованиям Фармакопеи Союза к биологическим методам количественного определения. 5.3.3. Иммунохимические свойства. Как указано в главе 15.3 настоящих Правил, иммунологические функции моноклональных антител и производных от них веществ (например, гибридные белки на основе Fc-фрагментов IgG) необходимо всесторонне сравнить. Это обычно включает сравнение аффинности продуктов (целевого продукта, родственных соединений и родственных примесей) к их мишеням. Кроме того, если не обосновано обратное, необходимо сравнить аффинность Fc-фрагментов к соответствующим рецепторам (например, FcγR, C1q, FcRn). В целях сравнения способности индуцировать Fab- и Fc-ассоциированные эффекторные функции необходимо использовать соответствующие методы. 5.3.4. Чистота и примеси. Используя комбинацию аналитических методик, необходимо провести качественное и количественное сравнения профилей чистоты и примесей биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов. В целях идентификации и сравнения родственных соединений и примесей необходимо использовать подходящие ортогональные и современные методы. При таком сравнении необходимо принимать во внимание характерные пути деградации (например, окисление, дезамидирование, агрегация) биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и потенциальные посттрансляционные модификации белков. Необходимо указать «возраст» и срок годности оригинального (референтного) лекарственного препарата на момент проведения испытаний. В 469 соответствующих случаях необходимо проанализировать его потенциальное влияние на профиль качества. В целях достоверного подтверждения аналогичности путей деградации оригинального (референтного) лекарственного препарата и биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата следует сравнить значимые показатели качества, испытанные в определенные временные точки и при определенных условиях хранения (например, ускоренных или стрессовых). Производственные примеси (например, белки клетки-хозяина, ДНК клетки-хозяина, реагенты, примеси, обусловленные последующей после культивирования обработкой и т.д.) будут отличаться от процесса к процессу. В связи с этим качественное сравнение указанных параметров в исследованиях сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) может быть не значимо. Тем не менее, следуя действующим рекомендациям и фармакопейным требованиям, следует использовать современные аналитические методы, а потенциальные риски, обусловленные этими обнаруженными примесями (например, иммуногенность), необходимо должным образом документировать и обосновывать. 5.3.5. Количественное содержание. Количественное содержание следует определять, используя соответствующие методы, и выражать в тех же единицах, что и у оригинального (референтного) лекарственного препарата. Необходимо подтвердить сопоставимость количественного содержания биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов. 470 6. Спецификации Подобно всякому биотехнологическому препарату выбор испытаний, включаемых в спецификации (или стратегии контроля) как фармацевтической субстанции, так и лекарственного препарата зависит от его характеристик и должен осуществляться в соответствии с главой 6 настоящих правил. Необходимо представить основания, руководствуясь которыми был выбран предлагаемый диапазон критериев приемлемости для рутинных испытаний. Заявленный срок годности препарата должен быть обоснован полными данными по стабильности биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата. Сравнительные исследования стабильности в реальном времени и реальных условиях между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) лекарственными препаратами не требуются.