Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

Глава 13. Фармацевтическая разработка биотехнологических и биологических препаратов

1. Область применения

Несмотря на то, что некоторые вопросы, освещенные в настоящей главе по фармацевтической разработке, имеют отношение к лекарственным препаратам, содержащим активные фармацевтические субстанции, полученные методом химического синтеза, указанные в ней  принципы применяются в отношении биологических или биотехнологических лекарственных препаратов.

2. Общие положения

Физико-химические характеристики биологических (биотехнологических) препаратов и препаратов, полученных методом химического синтеза, различаются, в частности биотехнологические и биологические субстанции характеризуются неустойчивостью и сложностью структуры. Подобные различия могут привести к необходимости отдельного рассмотрения фармацевтических и биофармацевтических аспектов в рамках программы исследований и разработки.

В настоящей главе рассматриваются исследования по разработке состава готовой лекарственной формы и предшествующие им исследования, проведение которых следует предусмотреть в процессе разработки подходящей готовой лекарственной формы для активных фармацевтических субстанций биологического или биотехнологического происхождения.

Цель таких исследований заключается в разработке стабильного состава лекарственной формы, чтобы при помощи испытаний, свидетельствующих о стабильности, можно было обеспечить биологическую и химическую сохранность активной фармацевтической субстанции для целей: предлагаемого медицинского применения; в ходе процесса производства; при хранении в течение заданного срока годности.

Более того, также следует тщательно изучить параметры процесса, которые могут повлиять на показатели постоянства продукта при масштабировании производства. При проведении фармацевтической разработки биологических (биотехнологических) препаратов в ходе исследований по разработке состава и предшествующих им исследований необходимо тщательно изучить 3 важных взаимосвязанных области разработки, а именно вопросы стабилизации, совместимости и биологической активности. При разработке лекарственного препарата в соответствии с положениями, представленными в настоящей главе, следует учитывать положения других глав настоящих Правил.

3. Частные вопросы

3.1. Установление характеристик

Необходимо провести подробное установление характеристик, используя физико-химические и биофизические методы, соответствующие виду и свойствам активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов, включая размер молекулы, заряд и поверхностные свойства. Эти исследования нацелены на описание структурных элементов, отвечающих за биологическую активность, например, активных центров, рецептор- и лиганд-связывающих участков, а также характеристик, отвечающих за передачу сигнала. Они могут также характеризовать соответствующие свойства, потенциально влияющие на фармакокинетику препарата in vivo после его введения, включая сайт- специфичную доставку.

Необходимо также тщательно изучить все физико-химические взаимодействия между активной фармацевтической субстанцией и вспомогательными веществами. В случае с отдельными вирусными и бактериальными вакцинами установление физико-химических и биофизических характеристик может оказаться недостаточным, поэтому в соответствующих случаях необходимо предусмотреть установление биологических характеристик, например иммуногенность.

3.2. Процесс производства

Биологические и биотехнологические препараты отличаются от своих химически синтезированных аналогов процессом производства и его влиянием на качество и безопасность лекарственного препарата. Качество биологических препаратов определяется выбранным процессом и технологией производства. Незначительные изменения процесса производства могут воздействовать на качество лекарственного препарата, поэтому разработка процесса производства имеет первостепенную важность для всех биологических препаратов, включая вакцины, биотехнологические препараты, препараты крови и олигонуклеотидные препараты, такие как ДНК-вакцины и препараты для генной терапии.

В рамках стратегии разработки для обеспечения постоянства следует тщательно изучить производственные параметры, способные повлиять на качество и стабильность активной фармацевтической субстанции в составе лекарственной формы, например, pH, нагревание. Если для обеспечения поступления пациенту достаточного количества активной фармацевтической субстанции при введении лекарственного препарата необходим избыток (например, в случае с предварительно заполненным шприцем), следует представить удовлетворительное обоснование с соответствующими подтверждающими данными.

В силу своих физико-химических свойств, как правило, невозможно выполнить терминальную стерилизацию биологических препаратов в готовом контейнере путем автоклавирования. В большинстве случаев стерилизацию проводят перед фасовкой методом мембранной фильтрации. В связи с этим производство препарата в заданных, хорошо контролируемых асептических условиях считается достаточным.

3.3. Избытки

По результатам этих испытаний стабильности в состав определенных биологических (биотехнологических) препаратов, например, вакцин, допускается включать избытки с целью обеспечения сохранения необходимой биологической активности (biological activity) и активности (potency) в течение всего срока годности при заданных условиях хранения. При включении любых излишков необходимо также учитывать вариабельность используемого биологического метода количественного определения активности, особенно если для подобного определения необходимо проведение биологического анализа in vivo.

3.4. Совместимость

Накоплены бесспорные доказательства того, что белки могут химически взаимодействовать со вспомогательными веществами в составе лекарственного препарата, например, с образованием потенциально иммуногенных аддуктов. В процессе разработки любого препарата необходимо изучить возможные взаимодействия между первичной упаковкой и самим продуктом, чтобы свести к минимуму любое снижение активности (potency) или биологической активности лекарственного препарата, которые могут возникнуть в результате сорбции при хранении. Поскольку белки являются амфифильными полиэлектролитами, они проявляют некоторую степень поверхностной активности.

В связи с этим может произойти адсорбционная денатурация за счет диффузии молекул нативного белка к поверхности раздела фаз и их последующей адсорбции, деспирализации полипептидных цепей на поверхности раздела фаз, агрегации поверхностного денатурированного белка с образованием коагулята. Если лекарственной формой препарата (например, гормона роста) является лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, упакованный в двухкамерный контейнер, содержимое которого восстанавливают перед применением, следует обратить особое внимание на обеспечение правильного восстановления лиофилизата или, в случае суспензии, гомогенности ресуспендирования и однородности дозирования. Эти данные должны быть в обязательном порядке отражены в соответствующих разделах листка-вкладыша и общей характеристики лекарственного препарата.

Также следует тщательно изучить совместимость с другими активными фармацевтическими субстанциями, например, в отношении комбинированных вакцин для подкожного, внутримышечного введения или приема внутрь.

Речь идет как о живых аттенуированных вакцинах, например, вакцине для профилактики кори, паротита и краснухи, так и об инактивированных вакцинах, например, АКДС и вакцине для профилактики инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b, когда комбинируемые компоненты изменяют антигенные свойства отдельных элементов. Необходимо подробно проанализировать клиническую значимость всех полученных нежелательных результатов. Необходимо тщательно изучить влияние адъюванта на достижение достаточного иммунного ответа.

3.5. Стабильность

активных фармацевтических субстанций В ходе исследований, предшествующих исследованиям состава препарата, необходимо определить стабильность активной фармацевтической субстанции. Чтобы белковая молекула сохранила свои биологические свойства, она должна обладать правильной конформацией с целью взаимодействия с рецепторами-мишенями в активном состоянии. Вследствие иерархической организации белковой структуры обычно существует более 1 механизма деградации, как физической, так и химической. В связи с этим, если применимо, с помощью соответствующего множества физико- и биохимических методов необходимо определить пути деградации, включая ее механизмы и кинетику. Стабильность активной фармацевтической субстанции в препаратах на основе ДНК необходимо оценивать с учетом кинетики деградации в отношении, например, депуринизации и β-элиминации.

Полученные результаты можно использовать с целью минимизации деградации, определив влияние состава препарата, изменений условий процесса производства и хранения, опосредуемых, например, температурой, pH, содержанием солей, механическим стрессом и др. на сохранность действующего вещества.

3.6. Стабильность лекарственного препарата

Сведения о стандартных испытаниях стабильности приведены в главе 8 настоящих Правил. В связи с неустойчивостью, присущей отдельным биологическим (биотехнологическим) лекарственным препаратам, в состав лекарственной формы или готового препарата (на основании экспериментальных данных) добавляют соответствующее количество подходящих вспомогательных веществ.

Это необходимо для придания большей стабильности активной фармацевтической субстанции, например, в отношении ее первичной или третичной структуры, каждая из которых может напрямую влиять на биологическую активность лекарственного препарата, например факторов свертывания крови. Подобные изменения могут возникать в процессе производства и (или) во время хранения. Необходимо изучить стабильность лекарственной формы или активной фармацевтической субстанции при разных режимах производственного процесса, например, при лиофилизации, в целях оптимизации состава, например, количества лиопротектора, необходимого для обеспечения сохранности активной фармацевтической субстанции. Вспомогательные вещества и (или) реагенты, используемые в процессе производства активных фармацевтических субстанций или при разработке состава препаратов, могут иметь человеческое или животное происхождение. При фармацевтической разработке неустойчивых биологических препаратов, таких как живые аттенуированные вакцины, желательно разработать и оценить альтернативу использованию материалов человеческого или животного происхождения в процессе производства и при разработке состава. По возможности следует изучать возможность замены альбумина человека как вспомогательного вещества.