1. Проведение теста сравнительной кинетики растворения in vitro
13. При изучении свойств лекарственного препарата необходимо доказать немедленное высвобождение и сопоставимость исследуемых лекарственных препаратов, то есть подтвердить сопоставимую кинетику растворения in vitro между исследуемым и референтным лекарственными препаратами при физиологических значениях pH в условиях эксперимента. О днако э то н е позволяет установить корреляцию in vitro/in vivo. Кинетику растворения in vitro следует изучить в диапазоне pH 1,0-6,8 (не менее чем при 3 значениях pH: 1,2, 4,5 и 6,8). Дополнительные исследования могут потребоваться при pH с наименьшей растворимостью действующего вещества (следует представить обоснование отсутствия необходимости таких исследований). Использование каких-либо поверхностно-активных веществ не допускается.
14. Исследуемый и референтный лекарственные препараты должны соответствовать требованиям, изложенным в подразделе 2 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственныхпрепаратов в рамках Евразийского экономического
союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией. В
соответствии с этими требованиями рекомендуется проводить
исследование в отношении более чем 1 серии исследуемых
лекарственных препаратов.
15. Сравнительные испытания растворения in vitro должны соответствовать требованиям Фармакопеи Евразийского экономического союза. В связи с этим необходимо представить подробное описание условий исследования и аналитических методик, включая данные по их
валидации. Для статистической достоверности каждый эксперимент рекомендуется проводить с 12 пробами (образцами) лекарственного препарата. Стандартные условия исследования, включают: прибор: лопастная мешалка или корзинка; объем среды растворения: 900 мл или менее; температура среды растворения: 37±1 °С; скорость вращения: лопастная мешалка – обычно 50 оборотов в минуту, корзинка – обычно 100 оборотов в минуту; схема отбора проб: например, на 10, 15, 20, 30 и 45 минутах; буферные растворы: pH 1,0 – 1,2 (обычно 0,1 М HCl или имитация желудочного сока без ферментов), 4,5 и 6,8 (или имитация кишечного сока без ферментов), pH должна регулярно контролироваться. Рекомендуется использовать буферные растворы по Фармакопее Евразийского экономического союза; прочие условия: отсутствие поверхностно-активных веществ. Применение ферментов допускается в отношении желатиновых капсул или таблеток, покрытых желатиновой оболочкой.
16. Необходимо представить полный аналитический отчет о проведении теста сравнительной кинетики растворения (ТСКР) in vitro, включая протокол исследования, сведения об исследуемых сериях и сериях сравнения, подробное описание экспериментальных условий, результаты валидации использованных методов, индивидуальные и средние значения, а также соответствующие обобщающие статистики и др. в соответствии с п риложением № 7 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией.
2. Оценка результатов теста сравнительной
кинетики растворения in vitro
17. Лекарственные препараты признаются очень быстро растворимыми, если 85 % заявленного содержания действующего вещества растворяется в течение 15 минут. В этом случае профили растворения исследуемого и референтного лекарственных препаратов признаются сопоставимыми без дальнейших математических расчетов. Если процесс растворения со степенью высвобождения 85 % от заявленного содержания действующего вещества длится более 15 минут, но не превышает 30 минут, то необходимо доказать отсутствие значимых различий (сопоставимость). В целях подтверждения сопоставимости профилей растворения исследуемого и референтного лекарственных препаратов используют критерий f2 (в соответствии с требованиями установленными приложением № 5 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией) или другие подходящие тесты. При этом объяснение различий в профилях растворения с клинических или терапевтических позиций
нецелесообразно, поскольку испытание растворения не отражает корреляцию in vitro/in vivo.
3. Вспомогательные вещества
18. Несмотря на то, что влияние вспомогательных веществ, содержащихся в лекарственных формах с немедленным высвобождением, на биодоступность хорошо растворимых и полностью всасывающихся действующих веществ (то есть относящихся к I классу по БКС) считается маловероятным, его нельзя полностью исключать. В связи с этим во всех случаях (в том числе с действующим веществом I класса по БКС) в исследуемом лекарственном препарате рекомендуется использовать схожие количества тех же вспомогательных веществ, что и в референтном лекарственном препарате.
19. В целях исключения различного влияния на мембранные переносчики одним из условий биовейвера в отношении действующего вещества III класса по БКС является отсутствие различий по качественному и высокая сопоставимость по количественному составу вспомогательных веществ в соответствии с критериями, приведенными
в таблице.
Рекомендуемые критерии
для установления высокой сопоставимости лекарственных препаратов
по количественному составу вспомогательных веществ
| Тип вспомогательного вещества | Отличия в процентах (по массе) от общей массы лекарственного препарата не более |
Наполнители ±5,0 %
Разрыхлители
крахмал ±3,0 %
иные вещества ±1,0 %
Связующие вещества ±0,5 %
Вещества, способствующие смазыванию
(любриканты)
стеарат магния или кальция ±0,25 %
иные вещества ±1,0 %
Вещества, способствующие скольжению
тальк ±1,0 %
иные вещества ±0,1 %
Примечания.
1. Если вспомогательные вещества выполняют несколько функций (например, микрокристаллическая целлюлоза выполняет функцию наполнителя и разрыхлителя), то должен быть выбран наиболее жесткий критерий (в случае с микрокристаллической целлюлозой – ± 1 %).
2. Концентрация вспомогательного вещества в 2 водных растворах лекарственных препаратов считается схожей, если разница составляет не более ±10 %.
3. Различия в содержании других вспомогательных веществ, имеющих функциональное назначение, не упомянутое в вышеприведенной таблице, требуют научного обоснования.
20. Как правило, с действующими веществами I или III класса по БКС необходимо использовать стандартные количества хорошо изученных вспомогательных веществ, а также проанализировать и объяснить их возможное влияние на биодоступность и (или) растворимость. Необходимо описать назначение каждого из вспомогательных веществ с обоснованием того, что количество каждого из них находится в приемлемом диапазоне. Необходимо описать все вспомогательные вещества, способные повлиять на биодоступность (например, сорбитол, маннитол, натрия лаурилсульфат и прочие поверхностно-активные вещества), с указанием их влияния на:
а) моторику желудочно-кишечного тракта;
б) подверженность взаимодействию с действующим веществом (например, комплексообразование);
в) проникающую способность действующего вещества;
г) взаимодействие с мембранными переносчиками.
21. Качественный и количественный состав вспомогательных веществ, доказано способных повлиять на биоэквивалентность, исследуемого и референтного лекарственных препаратов должны быть одинаковыми.
