Наши услуги
О нас
Доклинические исследования
Регламент
Видео доклинические исследования
Клинические исследования
Регламент
Клинические исследования видео
Набор добровольцев
Архив исследований
Набор пациентов
Новости медицины
Интервью
Архив новостей
Контакты
Вакансии
НАВЕРХ

Регламент

IV. Лекарственный препарат

1. Проведение теста сравнительной кинетики растворения in vitro

13. При изучении свойств лекарственного препарата необходимо доказать немедленное высвобождение и сопоставимость исследуемых лекарственных препаратов, то есть подтвердить сопоставимую кинетику растворения in vitro между исследуемым и референтным лекарственными препаратами при физиологических значениях pH в условиях эксперимента. О днако э то н е позволяет установить корреляцию in vitro/in vivo. Кинетику растворения in vitro следует изучить в диапазоне pH 1,0-6,8 (не менее чем при 3 значениях pH: 1,2, 4,5 и 6,8). Дополнительные исследования могут потребоваться при pH с наименьшей растворимостью действующего вещества (следует представить обоснование отсутствия необходимости таких исследований). Использование каких-либо поверхностно-активных веществ не допускается.

14. Исследуемый и референтный лекарственные препараты должны соответствовать требованиям, изложенным в подразделе 2 раздела III Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственныхпрепаратов в рамках Евразийского экономического
союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией. В
соответствии с этими требованиями рекомендуется проводить
исследование в отношении более чем 1 серии исследуемых
лекарственных препаратов.

15. Сравнительные испытания растворения in vitro должны соответствовать требованиям Фармакопеи Евразийского экономического союза. В связи с этим необходимо представить подробное описание условий исследования и аналитических методик, включая данные по их
валидации. Для статистической достоверности каждый эксперимент рекомендуется проводить с 12 пробами (образцами) лекарственного препарата. Стандартные условия исследования, включают: прибор: лопастная мешалка или корзинка; объем среды растворения: 900 мл или менее; температура среды растворения: 37±1 °С; скорость вращения: лопастная мешалка – обычно 50 оборотов в минуту, корзинка – обычно 100 оборотов в минуту; схема отбора проб: например, на 10, 15, 20, 30 и 45 минутах; буферные растворы: pH 1,0 – 1,2 (обычно 0,1 М HCl или имитация желудочного сока без ферментов), 4,5 и 6,8 (или имитация кишечного сока без ферментов), pH должна регулярно контролироваться. Рекомендуется использовать буферные растворы по Фармакопее Евразийского экономического союза; прочие условия: отсутствие поверхностно-активных веществ. Применение ферментов допускается в отношении желатиновых капсул или таблеток, покрытых желатиновой оболочкой.

16. Необходимо представить полный аналитический отчет о проведении теста сравнительной кинетики растворения (ТСКР) in vitro, включая протокол исследования, сведения об исследуемых сериях и сериях сравнения, подробное описание экспериментальных условий, результаты валидации использованных методов, индивидуальные и средние значения, а также соответствующие обобщающие статистики и др. в соответствии с п риложением № 7 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией.

2. Оценка результатов теста сравнительной
кинетики растворения in vitro

17. Лекарственные препараты признаются очень быстро растворимыми, если 85 % заявленного содержания действующего вещества растворяется в течение 15 минут. В этом случае профили растворения исследуемого и референтного лекарственных препаратов признаются сопоставимыми без дальнейших математических расчетов. Если процесс растворения со степенью высвобождения 85 % от заявленного содержания действующего вещества длится более 15 минут, но не превышает 30 минут, то необходимо доказать отсутствие значимых различий (сопоставимость). В целях подтверждения сопоставимости профилей растворения исследуемого и референтного лекарственных препаратов используют критерий f2 (в соответствии с требованиями установленными приложением № 5 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией) или другие подходящие тесты. При этом объяснение различий в профилях растворения с клинических или терапевтических позиций
нецелесообразно, поскольку испытание растворения не отражает корреляцию in vitro/in vivo.

3. Вспомогательные вещества

18. Несмотря на то, что влияние вспомогательных веществ, содержащихся в лекарственных формах с немедленным высвобождением, на биодоступность хорошо растворимых и полностью всасывающихся действующих веществ (то есть относящихся к I классу по БКС) считается маловероятным, его нельзя полностью исключать. В связи с этим во всех случаях (в том числе с действующим веществом I класса по БКС) в исследуемом лекарственном препарате рекомендуется использовать схожие количества тех же вспомогательных веществ, что и в референтном лекарственном препарате.

19. В целях исключения различного влияния на мембранные переносчики одним из условий биовейвера в отношении действующего вещества III класса по БКС является отсутствие различий по качественному и высокая сопоставимость по количественному составу вспомогательных веществ в соответствии с критериями, приведенными
в таблице.

Рекомендуемые критерии
для установления высокой сопоставимости лекарственных препаратов
по количественному составу вспомогательных веществ

Тип вспомогательного вещества Отличия в процентах (по массе) от общей массы
лекарственного препарата не более

Наполнители                                                                        ±5,0 %
Разрыхлители
крахмал                                                                                  ±3,0 %
иные вещества                                                                    ±1,0 %

Связующие вещества                                                         ±0,5 %

Вещества, способствующие смазыванию

(любриканты)

стеарат магния или кальция                                          ±0,25 %
иные вещества                                                                    ±1,0 %

Вещества, способствующие скольжению

тальк                                                                                       ±1,0 %
иные вещества                                                                    ±0,1 %

Примечания.

1. Если вспомогательные вещества выполняют несколько функций (например, микрокристаллическая целлюлоза выполняет функцию наполнителя и разрыхлителя), то должен быть выбран наиболее жесткий критерий (в случае с микрокристаллической целлюлозой – ± 1 %).
2. Концентрация вспомогательного вещества в 2 водных растворах лекарственных препаратов считается схожей, если разница составляет не более ±10 %.
3. Различия в содержании других вспомогательных веществ, имеющих функциональное назначение, не упомянутое в вышеприведенной таблице, требуют научного обоснования.

20. Как правило, с действующими веществами I или III класса по БКС необходимо использовать стандартные количества хорошо изученных вспомогательных веществ, а также проанализировать и объяснить их возможное влияние на биодоступность и (или) растворимость. Необходимо описать назначение каждого из вспомогательных веществ с обоснованием того, что количество каждого из них находится в приемлемом диапазоне. Необходимо описать все вспомогательные вещества, способные повлиять на биодоступность (например, сорбитол, маннитол, натрия лаурилсульфат и прочие поверхностно-активные вещества), с указанием их влияния на:

а) моторику желудочно-кишечного тракта;

б) подверженность взаимодействию с действующим веществом (например, комплексообразование);

в) проникающую способность действующего вещества;

г) взаимодействие с мембранными переносчиками.

21. Качественный и количественный состав вспомогательных веществ, доказано способных повлиять на биоэквивалентность, исследуемого и референтного лекарственных препаратов должны быть одинаковыми.